中国药科大学钱海教授课题组JMC | ROR1抗体衍生肽药物偶联物在靶向癌症治疗中的应用

英文原题：Development of Peptide Paratope Mimics Derived from Anti-ROR1 Antibody and Long-Acting Peptide-Drug Conjugates for Targeted Cancer Therapy

通讯作者：钱海、石炜（中国药科大学）

作者：张杨、范懿庆、刘书雨、管永慧、万家乐、任强、王佳玲、钟丽、胡志鹏

近年来，随着抗体工程技术的不断优化，各种新型治疗性抗体药物相继用于癌症治疗。尽管抗体药物在血液恶性肿瘤治疗方面取得了显著突破，但在实体肿瘤治疗中仍面临诸多挑战。这些挑战包括渗透不足、免疫反应和高昂的治疗成本。特别是，单克隆抗体因其分子较大、亲和力过高，导致药物主要分布在肿瘤周边血管附近，形成结合位点屏障，严重影响药物在实体肿瘤中的积累和渗透。因此，抗体的小型化研究备受关注，以期提高其渗透能力和治疗效果。

近日，针对上述科学问题，中国药科大学钱海教授（点击查看介绍）团队聚焦抗体互补决定区（CDRs），深入剖析了抗原与抗体之间的结构关系，揭示了影响抗原-抗体结合的关键氨基酸位点和它们在空间中的精确位置。基于这些关键结构信息，研究确定了与抗原蛋白受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）相关的抗体在肿瘤识别中的关键位点，并采用结构优化技术设计了一系列针对该靶点的抗原靶向肽序列。

上述方法成功搭建了一个以抗体结构信息为基础的抗原靶向多肽技术平台。将优选靶向肽作为药物载荷，进一步与毒素小分子偶联，为多肽偶联药物（PDC）设计开辟了新的途径。本研究能够迅速针对多种靶点构建抗体衍生靶向肽。与传统PDC中使用的靶向肽相比，基于抗体设计的靶向肽展现出亲和力适宜、靶向性强、易于纯化和规模化制备等优势。

CDR衍生肽的设计

作者通过对抗体的CDRs区进行计算分析，确定了关键的ROR1结合残基，并通过结构设计和计算方法生成了一系列肽模拟物。这些肽模拟物在体内、外实验中，展示了显著的亲和力和特异性渗透能力。

图2. CDR衍生肽PR7的实体瘤靶向性和渗透能力

肽药物偶联物的优化

作者通过不同类型的连接子，将ROR1靶向肽与抗癌药物（如吉西他滨和阿霉素）偶联，优化了肽药物偶联物。通过引入脂肪酸链，进一步改善了PDC的药代动力学特性，以提高其在体内的稳定性和有效性。

图3. 肽药物偶联物的优化

II-3的抗肿瘤活性

在一系列体外和体内实验中，II-3展示了显著的抗肿瘤活性和良好的药代动力学特性，尤其在三阴性乳腺癌模型中表现出卓越的肿瘤归巢能力和抑制效果。

图4. II-3的抗肿瘤活性

总结与展望

该团队通过将抗体缩小为基于其抗原接触表位的肽模拟物，显著增强了药物在肿瘤中的渗透能力。这一方法为设计新型PDC提供了一条新途径，并为开发高亲和力的靶向肽奠定了基础。除了毒素药物，这些靶向肽还可以与放射性核素、免疫激动剂、寡核苷酸等结合，促进肽类药物偶联物的发展。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Yang Zhang, Yiqing Fan, Shuyu Liu, Yonghui Guan, Jiale Wan, Qiang Ren, Jialing Wang, Li Zhong, Zhipeng Hu, Wei Shi*, and Hai Qian*

J. Med. Chem. 2024, XXXX, XXX, XXX-XXX

Publication Date: June 29, 2024

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00511 

© 2024 American Chemical Society

导师介绍

钱海

https://www.x-mol.com/university/faculty/82435 

（本稿件来自ACS Publications）