合肥工业大学JMC | 用于治疗血栓-炎症的可逆共价Factor XIIa抑制剂的发现

英文原题：Discovery of Highly Selective, Potent, Covalent, and Orally Bioavailable Factor XIIa Inhibitors for the Treatment of Thrombo-Inflammation

通讯作者： 廖晨钟、谢周令、陈元利（合肥工业大学）

作者：Zhiwei Meng, Shengnan Wang, Fangrong Chen, Zhenzhen Zhang, Yajing Zhang, Zequn Yin, Yajun Duan, Nan Zheng, Qin Wang, Chenzhong Liao*, Yuanli Chen*, and Zhouling Xie*

近日，合肥工业大学廖晨钟/谢周令/陈元利团队在J. Med. Chem.上发表研究性论文，报道了一类新型可逆共价、血浆稳定、可口服的高选择性小分子FXIIa抑制剂，其在血栓-炎症小鼠模型内有良好的治疗效果，为FXIIa药物研究提供了重要参考。

该研究团队采用基于结构的药物设计方法，设计合成了一系列全新的1,2,4-三氮唑-5-胺类可逆共价FXIIa抑制剂。所得化合物中，4a和4j（图2）不仅展现出提高的FXIIa抑制活性，还具有优异的酶选择性和良好的血浆稳定性。结合动力学参数显示4j比阳性对照化合物有更强的FXIIa共价结合力。

图2. 化合物4a和4j的化学结构。

体外人血抗凝实验发现4a和4j具有良好的抗凝活性，且随孵育时间的延长，抗凝活性进一步显著提升，这与共价结合机制相符。体外炎症实验证明4a和4j的抗炎活性同样十分显著。药代动力学实验发现4j在小鼠中有中等口服利用度。在角叉菜胶诱导的小鼠血栓模型中，4a和4j有显著的呈剂量依赖性的口服抗血栓活性和抗炎活性（图3）。另外，4j在6-10倍有效剂量下仍有良好的体内安全性，有望成为治疗血栓-炎症性疾病的候选药物。

图3. 化合物4a（A - C）和4j（D - F）的体内抗血栓活性研究。

近年来，廖晨钟/谢周令团队针对内源性凝血因子另一个靶点FXIa的新药发现也取得了一定进展，部分研究成果已发表在J. Med. Chem.及《中国药学》（英文版）等期刊（J. Med. Chem., 2022, 65, 4318-4334; J. Chin. Pharm. Sci., 2022, 31, 727-737; J. Med. Chem., 2023, 66, 8, 5332-5363）。

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Zhiwei Meng, Shengnan Wang, Fangrong Chen, Zhenzhen Zhang, Yajing Zhang, Zequn Yin, Yajun Duan, Nan Zheng, Qin Wang, Chenzhong Liao*, Yuanli Chen*, and Zhouling Xie*

J. Med. Chem. 2024, XXXX, XXX, XXX-XXX

Publication Date: June 24, 2024

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00475 

© 2024 American Chemical Society

（本稿件来自ACS Publications）