华南理工大学刘海洋教授团队JMC | 利用5-氟尿嘧啶-镓（III）咔咯偶联物提高光动力抗肿瘤的疗效

英文原题：Construction of 5-Fluorouracil and Gallium Corrole Conjugates for Enhanced Photodynamic Therapy

通讯作者：刘海洋（华南理工大学），钟晓平（汕头大学），廖玉辉（南方医科大学）

作者：Jing-He Cen, Qi-Hu Xie, Geng-Hong Guo, Shi-Yin Xu, Ze-Yu Liu, Yu-Hui Liao*, Xiao-Ping Zhong*, and Hai-Yang Liu*

化疗在癌症的治疗中难以取得满意的效果，研究人员于是将目光转移到“化疗+”的联合治疗技术开发上。联合疗法涉及多种药物或治疗模式，通过不同作用机制发挥协同或叠加作用，这不仅可以降低药物剂量减少副作用，并且为克服常规化疗药物耐药性问题提供了新的机会。化疗联合光动力治疗已被证明是一种可以有效提高抗肿瘤效果并减轻毒副作用的治疗方案。利用分子杂化构建“化疗+光动力治疗”药物是一种制备抗肿瘤药物的新策略。

华南理工大学刘海洋教授长期致力于卟啉与咔咯类光动力抗癌药物的研究（Eur. J. Med. Chem. 2024, 265, 116102; J Photoch. Photobio. A 2023, 438, 114580; ChemPlusChem 2022, 87, e202200188; Bioorg. Chem. 2022, 129, 106177; Inorg. Chem. 2021, 60, 2234; Eur. J. Med. Chem. 2020, 208, 112794; Eur. J. Med. Chem. 2019, 163, 779; J. Porphyr. Phthalocya. 2018, 22(9-10), 886; Dalton T. 2017, 46(29), 9481等）。近日，该课题组利用分子杂化策略将化疗药5-氟尿嘧啶（5FU）与光敏配合物镓（III）咔咯通过醚键或1,2,3-三氮唑偶联起来，得到一系列结构新颖的5FU-镓（III）咔咯偶联物作为“化疗+光动力治疗”药物，通过化疗和光动力治疗的结合，克服单一疗法的不足，提高了整体疗效。

图1. 5FU-镓（III）咔咯偶联物的设计思路及光动力抗肿瘤治疗

图2. 化疗药5-氟尿嘧啶5FU；镓咔咯F10及二者的机械混合物与5-氟尿嘧啶-镓（III）咔咯偶联药物（2-Ga）的光动力抗肿瘤活性对比

2-Ga对HepG2肝癌细胞表现出最佳的光动力抗肿瘤活性，效果显著优于单独的5FU化疗，其光细胞毒性是单独镓咔咯F10的2.4倍，同时也优于5FU与F10机械混合物的效果，显示出化疗与光动力治疗的协同效应。

图3. 线粒体膜电位与凋亡蛋白分析

2-Ga介导的PDT主要是通过破坏线粒体膜电位、使细胞周期阻滞在Sub-G1期，并通过上调凋亡蛋白Cleaved PARP的表达和Bax/Bcl-2的比率从而激活凋亡信号通路，抑制肿瘤细胞生长。

图4. 5-氟尿嘧啶-镓（III）咔咯偶联物的光动力抗肿瘤治疗动物实验

动物实验也表明5FU-镓（III）咔咯偶联物2-Ga具有很强的光动力消融肿瘤能力，证实了化疗药5-氟尿嘧啶与光敏剂镓咔咯组合后具有协同增强的光动力治疗实体瘤的效应。

综上所述，华南理工大学刘海洋教授团队设计合成了一系列5-氟尿嘧啶-镓（III）咔咯偶联物，并探究了其“化疗+光动力治疗”的联合抗肿瘤效果，发现5-氟尿嘧啶-镓（III）咔咯偶联物2-Ga有优异的联合增强的光动力抗肿瘤细胞活性，2-Ga的光动力治疗甚至可使小鼠实体瘤完全清除，并且具有良好的生物安全性，为化疗联合光动力治疗高效药物的开发提供新思路。该研究发表在药物化学顶刊Journal of Medicinal Chemistry 上。华南理工大学博士研究生岑竞鹤为该论文的第一作者，南方医科大学皮肤病医院廖玉辉教授、汕头大学医学院钟晓平教授和华南理工大学刘海洋教授为该论文的共同通讯作者。

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Construction of 5-Fluorouracil and Gallium Corrole Conjugates for Enhanced Photodynamic Therapy

Jing-He Cen, Qi-Hu Xie, Geng-Hong Guo, Shi-Yin Xu, Ze-Yu Liu, Yu-Hui Liao*, Xiao-Ping Zhong*, and Hai-Yang Liu*

J. Med. Chem., 2024, 67, 11, 9054–9068

Publication Date: May 23, 2024

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00249 

© 2024 American Chemical Society

刘海洋教授简介

刘海洋，籍贯：江西寻乌，华南理工大学化学与化工学院教授，博士生导师。江西大学化学系本科毕业；中山大学化学系获得硕士/博士学位；台湾淡江大学化学系博士后，香港科技大学化学系博士后/副研究员；广东省高等学校“千百十工程”第三批培养对象；中国化学会卟啉与酞菁专业委员会学术委员，广东省化学会无机化学专业委员会委员，广东省应对技术贸易壁垒学术委员会委员，广东省中药研究所特聘研究员。主要从事金属卟啉类大环化合物的催化反应，光动力抗肿瘤，超快速光物理化学过程，精细化学品，电催化材料与燃料电池研究。目前，主持完成国家自然科学基金5项，企业委托研究项目10项，获广东省科技进步三等奖一项，已在国内外知名刊物如J. Am. Chem. Soc., Coordin. Chem. Rev., Chem. Commun., Org. Lett., Inorg. Chem., Chemsuschem., Green Chem., Eur. J. Med. Chem., J. Med. Chem., Chinese Chem. Lett.,《中国科学》等上发表SCI学术论文100多篇。

（本稿件来自ACS Publications）