中国海洋大学李德海团队Angew：海洋来源萘并吡喃酮-大环内酯类NLRP3炎症小体抑制剂的研究

炎症小体是天然免疫系统的重要组成部分，是负责激活炎症反应的胞内大分子蛋白复合体，它在机体炎症反应中发挥着重要的调控作用。NLRP3 炎症小体是炎症小体中研究最多最具代表性的，其在感染性疾病、自身免疫性疾病、炎症性疾病和神经退行性疾病的发生发展中扮演着重要角色，是这类疾病创新药物开发的新靶标。靶向 NLRP3 炎症小体依赖的炎症因子的治疗方法如白细胞介素-1β（IL-1β）抗体药物等己经被证明具有治疗价值，但是这类抗体药物与靶向 NLRP3 的小分子抑制剂相比存在成本高、无法口服给药、长期使用易引起免疫反应以及感染等问题。因此开发靶向NLRP3炎症小体小分子抑制剂具有巨大的潜力，受到学术界和制药工业界的关注和青睐。虽然目前多个针对NLRP3炎症小体的抑制剂进入临床研究，但尚无小分子药物上市；同时进入临床研究的NLRP3抑制剂大多数为MCC950类似物，存在骨架单一、结构同质化严重的问题。因此寻找结构新颖、高效的NLRP3炎症小体抑制剂具有重要意义。

近日，中国海洋大学医药学院李德海教授（点击查看介绍）团队从采集自南极菲尔德斯半岛潮间带的沉积物样品中分离出一株假裸囊菌属（Pseudogymnoascus sp.）真菌，从该菌的代谢产物中分离鉴定了一系列具有独特多环骨架的萘并吡喃酮-大环内酯杂合体gymnoasins A−C（1−3）。通过核磁共振数据和水解反应的结果，研究人员推测gymnoasins A (1) 可能是macrosphelide A (4) 和pannorin (7) 的杂合体（图2），但其连接方式仍然难以确定。结合已有的2D NMR信号和化学位移值，研究人员推测二者可能通过一个吡喃环（D环）连接，并通过量子化学计算证实了这一推测。为了进一步验证gymnoasins A结构的正确性，研究人员对其进行了全合成，得到的单体macrosphelide A 和pannorin通过一锅法迈克尔加成/半缩酮化级联反应实现了gymnoasins A的全合成（图2），从而准确鉴定了其化学结构。

图1. 化合物gymnoasins A−C（1−3）的化学结构。

图2. Gymnoasin A的全合成。

图3. Gymnoasins A-C体外抑制NLRP3炎症小体活性评价。

体外活性研究发现，gymnoasins A−C可以剂量依赖性地抑制LPS/ATP诱导的炎症因子IL-1β的释放。Gymnoasin A为特异性的NLRP3炎症小体抑制剂，对其他炎症小体NLRC4和AIM2均无抑制作用。进一步机制实验表明，gymnoasin A直接靶向于NLRP3蛋白，通过抑制NLRP3炎症小体效应蛋白caspase 1 P20的生成，从而抑制NLRP3炎症小体活化和组装发挥抗炎作用。动物实验结果显示，gymnoasin A能够显著降低了LPS-诱导小鼠血清中IL-1β的浓度，而对TNF-α和IL-6炎症因子没有影响，验证了gymnoasin A在体内也能够特异性的抑制NLRP3炎症小体。该项研究发现了一类海洋来源的全新结构骨架的NLRP3炎症小体抑制剂，拓展了NLRP3炎症小体抑制剂的结构骨架，为治疗NLRP3-相关疾病的创新药物研究提供了先导化合物。

图4. Gymnoasin A体内抑制NLRP3活性评价。

该研究成果发表在国际顶级化学学术期刊Angew. Chem. Int. Ed.杂志上，中国海洋大学医药学院李德海教授为通讯作者，医药学院毕业博士生孙春晓、江余祺副教授、硕士毕业生李昌龙为并列第一作者，孙思敏、林家歧、王文雪、周鲁宁、李丽萍、Mudassir Shah以及车茜副教授、张国建教授、王德副教授、朱天骄教授为文章共同作者。本工作得到国家自然科学基金、山东省自然科学基金重大基础研究项目、三亚崖州湾科技城海南省联合项目、山东省泰山学者青年专家项目等项目的大力支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Discovery, Total Synthesis, and Anti-inflammatory Evaluation of Naturally Occurring Naphthopyrone-Macrolide Hybrids as Potent NLRP3 Inflammasome Inhibitors

Chunxiao Sun, Yuqi Jiang, Changlong Li, Simin Sun, Jiaqi Lin, Wenxue Wang, Luning Zhou, Liping Li, Mudassir Shah, Qian Che, Guojian Zhang, De Wang, Tianjiao Zhu, Dehai Li

Angew. Chem. Int. Ed., 2024, DOI: 10.1002/anie.202405860

李德海教授简介

李德海，博士，中国海洋大学“筑峰”三层次教授、博导；海洋药物教育部重点实验室常务副主任。2002年于山东大学药学院获学士学位；2007年于中国海洋大学获药物化学博士学位；2007年至2009年在加拿大University of British Columbia进行海洋药物博士后研究（Raymond J Andersen课题组）。2009年加入中国海洋大学医药学院。2014年至2015年期间以访问学者身份赴美国加州大学洛杉矶分校（Yi Tang 课题组）从事真菌基因组采掘和合成生物学研究。主要从事海洋微生物活性次级代谢产物研究。主持国家自然科学基金（5项）、山东省等20余个项目；入选教育部“长江学者”（青年）、山东省“泰山学者“（青年）；海洋国家实验室“鳌山人才”优秀青年学者、教育部 “新世纪优秀人才支持计划”，获得“山东省自然科学杰出青年基金”支持，荣获中国药学会-以岭生物医药奖。多年来在J Am Chem Soc、Angew. Chem. Int. Ed.、J Med Chem、Org Lett、J Nat Prod等期刊发表SCI收录论文130余篇，获授权专利10余项。

https://www.x-mol.com/university/faculty/75614