广州健康院许永团队JMC：靶向CBP/p300的PROTAC小分子降解剂的研究新进展

近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院许永团队报道了一系列新型的、高效的靶向CBP/p300的PROTAC降解剂，可用于急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）的治疗。相关成果近日发表在美国化学会旗下药物化学国际期刊Journal of Medicinal Chemistry 上。此研究是该团队在报道CBP/p300的PROTAC降解剂XYD190/XYD198（J. Med. Chem. 2024, 67, 6952–6986, 点击阅读详细）后在该领域的又一进展。

AML是常见的血液恶性肿瘤之一，严重威胁患者的生命健康。据美国癌症协会统计，仅在2023年，美国就新增2万多AML病例，新增1万多死亡病例。尽管AML的发病机制研究和临床前研究取得了显著进展，但AML患者的五年总生存率仍低于40%。因此，基于新靶标、新机制开展抗AML药物研究具有重要意义。

CBP及其同系物p300通过调节DNA复制、DNA修复、有丝分裂和细胞周期，在急性髓细胞白血病的发展和维持中发挥重要作用。近年来，大量针对CBP/p300的小分子抑制剂被开发。其中，CellCentric公司开发的CCS1477率先进入临床研究，用于治疗前列腺癌和白血病等疾病。然而，目前尚无靶向CBP/p300的药物上市。

CBP/p300是包含HAT结构域和溴结构域的多功能结构域蛋白。然而，目前所报道的小分子抑制剂仅单独作用于CBP/p300的HAT结构域或溴结构域，可能无法完全消除其致癌功能。因此，迫切需要一种新的策略来解决这一问题。近年来，蛋白降解靶向嵌合体（PROteolysis TArgeting Chimeras，PROTAC）技术是一个热门的研究领域。PROTAC分子可同时招募靶蛋白与E3连接酶，进而促使靶蛋白被泛素化，随后被蛋白酶体识别并引发降解。由于其特殊的作用机制，PROTAC分子可使靶蛋白被降解，并使其完全失去致癌活性。

在本研究中，该团队选择课题组前期开发的高活性、高选择性的CBP/p300小分子抑制剂Y08207（Acta Pharmacol. Sin., 2019, 40, 1436−1447; J. Med. Chem., 2022, 65, 785−810, 点击阅读详细）作为靶蛋白配体，沙利度胺作为CRBN配体，设计并合成了一系列靶向CBP/p300的PROTAC小分子降解剂（图1）。

图1. 靶向CBP/p300的PROTAC降解剂的设计策略

通过系统的构效关系研究和系列生物活性评价，该团队发现了高活性的CBP/p300降解剂XYD129（图2）。该降解剂能有效结合CBP/p300和CRBN，并形成稳定的三元复合物。XYD129可抑制AML细胞系MV4-11和MOLM-16的增殖，IC₅₀值分别为49 nM和7.4 nM，并通过蛋白酶体途径降解CBP和p300蛋白（图2）。在MOLM-16小鼠异种移植瘤模型中，XYD129可显著抑制肿瘤的生长（TGI = 60%）（图2）。本研究为AML的治疗提供了一种有前景的候选药物。

图2. XYD129可有效降解CBP和p300并抑制体内肿瘤生长

沈阳药科大学联合培养博士研究生吴天帮，中科院广州健康院博士研究生胡建康和广州医科大学联合培养硕士研究生赵肖凡为本论文的共同第一作者。广州健康院许永研究员、吴锡山副研究员和国科宁波生命与健康产业研究院向秋萍副研究员为共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划，国家自然科学基金，广东省基础与应用基础研究项目，广州市科技计划项目，呼吸疾病国家重点实验室项目，中国科学院青年创新促进会、广东省“一带一路”联合实验室基金的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Discovery of a Promising CBP/p300 Degrader XYD129 for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia

Tianbang Wu, Jiankang Hu, Xiaofan Zhao, Cheng Zhang, Ruibo Dong, Qingqing Hu, Hongrui Xu, Hui Shen, Xiaohan Zhang, Yan Zhang, Bin Lin, Xishan Wu*, Qiuping Xiang*, and Yong Xu*

J. Med. Chem., 2024, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00335

导师介绍

许永

https://www.x-mol.com/university/faculty/278898