非天然肽组装体快速消耗胆固醇并有效抑制癌细胞

富含胆固醇的生物膜在癌症的发生和进展中发挥着关键作用，因此有必要开发创新的方法靶向这些生物膜从而抑制癌症。近日，美国布兰迪斯大学的Bing Xu（点击查看介绍）团队研究展示了第一例使用非天然肽组装体消耗胆固醇并抑制癌细胞。具体来说，非天然肽1可以自组装形成胶束并迅速被癌细胞吸收，尤其是当与急性胆固醇消耗剂甲基-β-环糊精（MβCD）联用时。使用点击化学证实1消耗细胞膜中的胆固醇，从而定位于富含膜的细胞器中，例如内质网、高尔基体和溶酶体。此外，1可以与降胆固醇剂协同作用，有效地抑制恶性癌细胞。对照实验说明分子设计中的C端封端和非天然氨基酸残基（联苯丙氨酸，BiP）对于胆固醇消耗和有效癌细胞抑制都是必要的。这项研究强调非天然肽组装体平台在靶向细胞膜并控制细胞命运方面的前景。

图1. 非天然肽组装体可以快速消耗细胞膜中的胆固醇并抑制癌细胞。

图2. 细胞对非天然肽1的迅速摄取及其对细胞中胆固醇的直接置换。

非天然肽1含有D-BiP-D-BiP自组装基团和被荧光基团封端的C端，在水溶液中可以自组装形成胶束。1可以快速被癌细胞吸收，而与MβCD联用可以进一步加速细胞对1的摄取。点击化学显示1可以迅速地直接从细胞膜中消耗胆固醇，量化结果表明1在1小时内可以实现大约74%的胆固醇消耗率。

图3. 1可以高效杀伤癌细胞，并与胆固醇消耗剂协同作用。

荧光成像的共定位分析显示1主要分布在富含膜的细胞器中，如内质网、高尔基体和溶酶体。此外，1可以有效地抑制以HeLa和PC3为例的癌细胞系，并与急性或慢性胆固醇消耗剂协同作用，提升细胞杀伤率。

对照实验说明了非天然肽1的分子设计与其独特的胆固醇消耗特性之间的联系，其中C端封端和BiP非天然氨基酸的使用是分子设计中的必要条件。

这项工作强调了肽组装体在靶向富含胆固醇的生物膜和抑制癌细胞增殖方面的功能性。总之，进一步将这种细胞膜靶向分子平台与不同的癌细胞靶向机制整合在调节细胞脂质代谢异常和疾病治疗方面有广阔的前景。

文章的第一作者是布兰戴斯大学的博士生张秋馨。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Unnatural Peptide Assemblies Rapidly Deplete Cholesterol and Potently Inhibit Cancer Cells

Qiuxin Zhang, Weiyi Tan, Zhiyu Liu, Yichi Zhang, Wei-Shao Wei, Seth Fraden, and Bing Xu*

J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 12901–12906, DOI: 10.1021/jacs.4c03101

导师介绍

Bing Xu

https://www.x-mol.com/university/faculty/4519