Carreira报道天然产物(+)-Dendrowardol C的首次全合成

石斛兰属类植物中含有丰富的天然产物，可用作中药，具有治疗感冒发热、促进唾液分泌等功效。(+)-dendrowardol C是2013年从大苞鞘石斛（华南和东南亚特有的兰花）的茎中分离出的一种天然产物，拥有九个连续立体中心的四环倍半萜结构。瑞士苏黎世联邦理工学院的Erick M. Carreira教授（点击查看介绍）长期以来对含笼状结构化合物的合成有着浓厚的研究兴趣，最近他与Helene Wolleb首次报道了(+)-dendrowardol C的全合成工作（图1），相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

图1. (+)-dendrowardol C的分子结构。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

研究人员首先对(+)-dendrowardol C进行了逆合成分析，其关键步骤是后期环丁烷骨架的构建和C(12)位的非对映选择性硼氢化反应。从整体结构看，硼氢化反应前体烯烃骨架很容易由(R)-(-)-香芹酮引入，因此(+)-dendrowardol C可简化为以双环酮2作为反应中间体，而中间体2可由醛3简单转化合成（图2）。

图2. 逆合成分析。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

(+)-dendrowardol C的全合成从已知的酮酯类化合物4开始，化合物4可由(R)-(-)-香芹酮经两步反应合成。首先中间体4使用氢化铝锂还原为醇，随后再通过Swern氧化为醛中间体3。中间体3在甲醇钠的作用下发生分子内的Aldol反应得到桥环中间体5，5通过DMP氧化得到二酮桥环中间体6。中间体6的Wittig反应可专一性地发生在所需的C(7)位，随后Wittig反应产物甲基烯基醚在酸的作用下发生水解反应得到酮醛中间体7。中间体7与乙烯基锂试剂发生加成反应得到中间体2（图3）。

图3. 中间体2的合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

成功得到中间体2以后，作者接下来对环丁烷骨架的构建进行了研究。作者首先尝试了光引发的[2+2]环加成策略，中间体8可通过4步反应由中间体2构建，然而中间体8在光敏剂二苯甲酮的存在下主要得到区域选择性的四环副产物9。为了改变环加成反应的区域选择性，作者尝试改变烯酮或烯醇中间体的位阻和电性等参数或使用铜盐作为催化剂，都没有得到所需的产物（图4，I）。

图4. 环丁烷骨架的构建策略。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

光引发的环加成策略被排除后，作者随后尝试分步环化的方法，设想γ-卤代羰基化合物A可金属化转化为有机金属中间体B，再发生分子内的加成反应得到C，然而B还存在C-C键断裂的开环裂解竞争过程可得到中间体D（图4，II）。经过以上分析，作者首先从中间体2出发，在VO(acac)₂的催化下发生单取代烯烃的环氧化反应，随后醇羟基进行TMS保护得到中间体10，并在碱的作用下发生分子内环氧开环反应得到醇，作者尝试了一系列条件将醇转化为一级烷基卤代物都没有成功，最后他们在Yus等人工作的启发下将醇转化为三氟甲磺酸酯11，该衍生物可以进行锂化反应（图5）。作者随后筛选了一系列的环化条件，结果见图6，并考察了一系列的还原剂芳基锂试剂和溶剂。如作者预测，反应过程中存在竞争反应，不仅可以得到所需的环化产物，同时会得到裂解产物，最终权衡产率和选择性，LiNp具有最优的反应结果，并以2-甲基四氢呋喃/苯作为溶剂于10 ℃下反应，得到中等产率的产物（图6）。

图5. 中间体11的合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

图6. 环化反应条件的筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者对LiNp参与的环化反应提出了如图7的机理。第一种机理是中间体11直接发生锂化反应得到有机锂试剂14，14可发生加成或裂解反应得到四元环产物12'或烯醇化锂13'。另外一种可能的机理是，化合物11发生还原得到中间体15，经过C-C键的形成和还原反应得到四元环产物物12'，中间体15可发生裂解还原反应得到烯醇化锂13'。还有一种可能的过程是中间体15经过C-O键形成和还原反应得到中间体16，再发生逆[3+2]环加成反应得到烯醇化锂13'（图7）。

图7. 可能反应的机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

关键环化步骤的成功实现为后续的反应打下了坚实的基础。中间体11发生环化和醇羟基TMS保护两步反应得到中间体18。作者最初尝试使用标准的硼氢化-氧化条件将中间体18转化为最终产物，尽管产率十分理想，然而得到的却是1:1的非对映异构体混合物。他们在Huang等人工作的启发下，使用钴催化剂以4:1的非对映选择性比例得到硼氢化产物，接着进行氧化以两步60%的产率得到最终化合物。

图8. (+)-dendrowardol C的合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——总结——

Erick M. Carreira教授团队报道了天然产物(+)-Dendrowardol C的首次全合成。整个分子的合成策略是利用分子内Aldol反应构建双环骨架，并利用分子内环氧开环和环化策略构建环丁烷骨架。

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Total Synthesis of (+)-Dendrowardol C

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 10890, DOI: 10.1002/anie.201705809

导师介绍

Erick M. Carreira

http://www.x-mol.com/university/faculty/2773