董广彬/刘鹏课题组Angew：钯/降冰片烯催化的吲哚双官能团化

多取代的吲哚结构是很多小分子药物和活性天然产物的基本骨架。因此，开发一种高效地对吲哚进行官能团化的方法对于小分子药物研究具有重要意义。在已知的方法中，通过一步反应，在吲哚的C2和C3位点选择性地引入两个不同的含碳官能团仍然是一个巨大的挑战。已报道的策略主要依靠多步反应或转化，并且通常使用已官能团化的原料。例如，直接双碳氢键活化的方法需要使用导向基团(DG)，通常用于引入吲哚并环结构。另外，C2位硼基化后，吲哚化合物具有独特的反应性，从而其C2,C3双官能团化的得以实现。但是这一类转化要使用当量的强碱来生成C2硼基化吲哚，并且需要后续的氧化芳构化来重建吲哚结构。因此，开发一种直接的、模块化的和位点选择性的吲哚邻位双官能团化方法仍然具有挑战性，并具有重要意义。

钯/降冰片烯（Pd/NBE）协同催化（也称为 Catellani 型反应）是一种高效的合成方法。近几年来，已成为芳香族化合物和烯烃的位点选择性官能团化的重要手段。经典的 Pd/NBE 催化是由Pd(0)介导的氧化加成反应引发的。但自Thorsten Bach和焦雷等人开创性的发现以来（J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 12990），Pd(II)引发的Catellani 型反应受到越来越多的关注并得到了广泛的应用。Pd(II)引发的反应的优点包括对氧气和水的耐受性，以及能够从简单的底物出发。在前期研究的基础上（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 18958），芝加哥大学董广彬教授（点击查看介绍）和匹兹堡大学刘鹏教授（点击查看介绍）课题组发展了一种Pd(II)引发的吲哚直接邻位双官能团化的方法。该方法具有位点选择性高、模块化和空气耐受性好的特点。令人惊讶的是桥头取代的降冰片烯（N2）促进了这一过程，并且C1位环已烷取代的降冰片烯催化效果最佳。

随后，作者通过实验和DFT计算对该反应的机理进行了详细研究。不同于其它的芳香杂环化合物（例如噻吩），氮原子保护吲哚的Catellani型反应由离杂原子更远、更富电子的C3位碳氢键金属化启动。不加降冰片烯，主要得到C3位Heck反应产物。另外，降冰片烯N2的环己烷（Cy）取代基引起的空间排斥对Pd(II)静息态16和ANP物种17的去稳定化作用远大于反应决速步过渡态 (TS-6)，从而相应地减少了反应整体活化能。因此，实验和计算研究共同表明，C1取代的降冰片烯（N2）在促进ANP氧化加成中起着关键作用。

最后，作者以化合物4f和4ar为例子，对吲哚产物进行了进一步官能团转化研究，得到了一系列结构复杂的生物碱化合物。其中，有趣的是当4f和三溴化硼在低温条件下搅拌可以得到关环产物7。作者认为，三溴化硼作为一种强路易斯酸，可能选择性地活化苯甲酸酯并促进了Friedel−Crafts酰化反应，生成七元环产物。

总结，芝加哥大学董广彬教授和匹兹堡大学刘鹏教授课题组合作发展了一种Pd(II)引发的具有高位点选择性、模块化和良好空气耐受性等优点的吲哚直接邻位双官能团化的方法。作者通过实验和DFT计算的结合揭示了反应的详细机理，同时阐明了结构修饰的降冰片烯对于吲哚双官能团化的独特作用。

该研究成果近期发表在国际学术期刊Angew. Chem. Int. Ed.（《德国应用化学》）上。芝加哥大学博士后刘鑫，访问研究生周云和匹兹堡大学戚孝天（现武汉大学教授）对此工作做出了同等贡献，为共同第一作者。芝加哥大学李任和博士、匹兹堡大学刘鹏教授和芝加哥大学董广彬教授为共同通讯作者。

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Palladium/Norbornene-Catalyzed Direct Vicinal Di-Carbo-Functionalization of Indoles: Reaction Development and Mechanistic Study

Xin Liu, Yun Zhou, Xiaotian Qi, Renhe Li, Peng Liu, Guangbin Dong

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202310697

导师介绍

董广彬

https://www.x-mol.com/university/faculty/352 

刘鹏

https://www.x-mol.com/university/faculty/1732