双重“特洛伊木马”金属-铁霉素复合物对抗细菌耐药性

近年来，细菌耐药性正在成为威胁全球人类健康的严重问题。随着细菌对抗生素的耐受性不断增强，世界卫生组织警告称，未来可能会出现无法治愈的细菌感染病例，这将对人类健康和社会经济发展产生严重影响。抗生素的过度使用和不合理使用加速了细菌的获得性耐药，并且几乎所有临床使用的抗生素在不同菌株中都表现出耐药性。针对细菌耐药性的挑战，目前医学界正在积极探索新的治疗方法。近日，李洪艳和孙红哲领导的香港大学团队提出一种双重“特洛伊木马”策略，通过将金属药物和铁霉素一起主动输送到细菌细胞中，以提高铁霉素的疗效并延长其临床使用寿命。

铁霉素是一种新型抗生素，其母体抗生素与铁载体相连接，并通过铁的运输途径主动转运至细菌内。头孢地尔（cefiderocol）是FDA批准用于临床治疗的新型铁霉素类抗生素。儿茶酚可以作为铁载体被铜绿假单胞菌识别并主动摄取。但近年来不可避免地出现了头孢地尔耐药的细菌菌株。头孢地尔耐药性的产生与β-内酰胺酶的表达，铁载体受体突变以及外排泵的表达有关。金属化合物多年来一直被用作抗菌剂，并且由于其多靶点的作用方式通常会表现出较低的耐药频率。在关于铋化合物抗菌活性的研究工作中，胶体柠檬酸铋（CBS）作为广谱金属-β-内酰胺酶抑制剂，对多重耐药菌株表现出抗菌能力。有趣的是，儿茶酚铁载体不仅与三价铁 (Fe³⁺) 表现出极高的亲和力，同时也与三价铋 (Bi³⁺) 表现出相对较高的亲和力，并且与Fe³⁺表现出相似的配位特性。此前也有报道称这些金属儿茶酚络合物可以通过模仿铁儿茶酚络合物来破坏细胞内Fe³⁺的摄取，打破细胞内稳态。因此，该研究团队提出一种双重“特洛伊木马”策略，使金属-铁霉素复合物同时通过铁载体受体转运金细胞内，以此达到协同抗菌的效果，提高铁霉素的抗菌活性。

图1. 铋和头孢地尔作为金属-铁霉素复合物在体外和体内（肺部感染模型）均显示出对铜绿假单胞菌的协同抑菌效果。

在这项研究中，研究团队证明了一种铋剂药物（胶体柠檬酸铋）可以增强头孢地尔在体外和体内对抗铜绿假单胞菌的效力，同时增强了头孢地尔对细菌生物膜的生长抑制，并且有效减少了细菌对头孢地尔的高水平耐药性的发展，并能有效恢复头孢地尔对临床分离的耐药菌的功效。这种协同现象可以归因于Bi³⁺与Fe³⁺与头孢地尔的竞争性结合，导致Fe³⁺的吸收减少，抗菌剂Bi³⁺的吸收增加，以此破坏细菌的铁稳态和细胞膜的完整性。重要的是，这一协同作用在小鼠肺部感染模型中被验证，为临床应用提供了潜在的可能性。研究团队的高义村教授和何柏良医生表示，这项发现为抗菌药物的研发提供了崭新的思路，有望为对抗细菌耐药性提供新的武器。

这一成果近期发表在Nature Communications 上，文章的第一作者是香港大学博士研究生王晨媛和博士后夏玉山。

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Metallo-sideromycin as a dual functional complex for combating antimicrobial resistance

Chenyuan Wang, Yushan Xia, Runming Wang, Jingru Li, Chun-Lung Chan, Richard Yi-Tsun Kao, Patrick H. Toy, Pak-Leung Ho, Hongyan Li & Hongzhe Sun

Nat. Commun., 2023,  14, 5311, DOI: 10.1038/s41467-023-40828-3

孙红哲教授简介

孙红哲教授任港大叶志成范港喜基金教授及化学系讲座教授。他的研究重点包括金属蛋白质组学，药物化学（抗菌剂的发现）和生物化学。孙红哲教授在克服对超级细菌的抗菌素耐药性，开发抗冠状病毒药物和金属生物学等领域发表了一系列广受认可的工作。孙教授任香港大学讲座教授和叶志成范港喜基金教授 (生物无机化学)。他2016年药明康德“生命化学研究奖”，2018年美国加州大学•伯克利 ‘Earl Muetterties Lectureship’讲座奖，2022年亚洲生物无机化学“杰出成就奖(Outstanding Achievement Award)”，2023年英国皇家化学会“新高度奖(Dalton Horizon Prize)”。孙教授的研究成果已发表在Nature Microbiol, Nature Mach Intell, Nature Commun, Proc Natl Acad Sci, JACS, Angew Chem 等国际著名期刊上并编著《砷、锑、铋的生物化学》英文著作 (Wiley, 2011)。

更多有关孙红哲教授的资料，可参看以下网址：https://www.bioinorg-chem.hku.hk/ 

https://www.x-mol.com/university/faculty/49626