近日,华东师范大学陈益华教授课题组与昆明医科大学陈策实教授课题组在《Journal of Medicinal Chemistry》发表了题为“Discovery of Pyrimidinediamine Derivatives as Potent Methuosis Inducers for the Treatment of Triple-Negative Breast Cancer”的研究性论文,揭示了一类新型嘧啶二胺类小分子衍生物通过诱导三阴性乳腺癌细胞发生巨泡式死亡进行有效治疗三阴性乳腺癌。
图1 文章标题
三阴性乳腺癌是全球范围内广泛存在的恶性肿瘤之一,其发生发展严重影响到人类生命的健康。因三阴性乳腺癌具有较高的复发率及较低的生存率,致使三阴性乳腺癌的有效治疗仍未得到满足,亟需发展新的治疗策略。利用新型细胞死亡方式抑制肿瘤细胞的增殖近年来受到广泛关注,巨泡式死亡(methuosis)是一种新型非凋亡程序性细胞死亡方式,通过在细胞质内不断积聚的空泡导致细胞死亡。目前已被报道多种诱导肿瘤细胞发生巨泡式死亡的相关化合物,然而其有效性和选择性不佳等问题限制其进一步发展(图2),开发安全有效诱导肿瘤细胞发生巨泡式死亡的化合物是很有必要的。
图2 代表性诱导巨泡式死亡的化合物
作者通过陈策实教授团队构建的筛选体系对陈益华教授团队的含氮杂环化合物库进行筛选,筛选得到苗头化合物2a在具备一定的三阴性乳腺癌细胞增殖抑制活性的同时能够诱导三阴性乳腺癌细胞内的空泡化现象。接着作者对苗头化合物2a进行结构修饰与优化,得到了具有强烈的三阴性乳腺癌增殖抑制效果的化合物DZ-514(cancer Lett. 2023, 555, 216049)。在DZ-514的结构基础上,作者进一步的对其进行系统化的构效关系研究,最终得到具有强烈的三阴性乳腺癌增殖抑制活性和空泡化现象的先导化合物JH530。JH530在低微摩尔水平抑制多株三阴性乳腺癌细胞增殖活性,对于HCC1806, MDA-MB-468 和 HCC1937 三株细胞系的 IC50 值分别为 0.70 µM, 0.92 µM 和 1.03 µM。JH530选择性的诱导三阴性乳腺癌细胞质内广泛的空泡化现象,呈现出时间依赖性和剂量依赖性(图3)。
图3 候选化合物JH530对三阴性乳腺癌细胞的形态学影响
接着,作者对JH530诱导三阴性乳腺癌细胞死亡方式的研究表明,自噬抑制剂与泛Caspase抑制剂的使用均无法挽救由JH530诱导的三阴性乳腺癌细胞死亡和生存能力的降低,表明JH530诱导的细胞死亡并非自噬或凋亡。进一步研究表明JH530诱导的细胞死亡依赖巨泡式死亡方式(图4),通过诱导三阴性乳腺癌细胞发生巨泡式死亡进而抑制肿瘤细胞的增殖。
图4 候选化合物JH530诱导的细胞死亡符合巨泡式死亡方式
基于JH530在体外优异的抗三阴性乳腺癌细胞的增殖抑制活性,作者进一步研究JH530在小鼠体内疗效,发现JH530可显著抑制三阴性乳腺癌HCC1806异种移植模型的生长(图5)。与此同时,JH530治疗后,小鼠的血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和肌酐(CR)水平几乎未受到影响,以上初步结果表明JH530在体内具有较好的安全性和有效性。
图5 JH530在体内的抗三阴性乳腺癌活性
综上所述,该项研究通过筛选得到了一类新型嘧啶二胺为骨架的小分子衍生物,能够选择性地诱导三阴性乳腺癌细胞发生巨泡式死亡,并在体内外均具有较好的抗肿瘤活性,为三阴性乳腺癌的有效治疗奠定了基础。
该文章以华东师范大学陈益华教授与昆明医科大学陈策实教授为共同通讯作者,华东师范大学硕士研究生何佳和中国科学技术大学硕士研究生王露珍为共同第一作者。
撰文:何佳
编辑:金旺锐
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