上海中医药大学田平课题组Sci. Adv.：自然启发的环丙基亚甲基碳正离子催化不对称重排反应

上海中医药大学田平课题组与香港浸会大学李慧明教授近日在期刊Science Advances 上合作发表研究论文，成功实现了螺环二酚型磷酰胺类手性酸催化的环丙基亚甲基碳正离子的不对称重排反应。此方法学具有良好的原子经济性，为含巯基高烯丙基类手性化合物的制备提供了新的途径，丰富了不对称合成方法学，并发现了一类结构新颖的杂芳基砜新冠病毒3CL^pro蛋白共价抑制剂。

在过去的几十年间，化学家们一直致力于碳正离子的手性控制来实现光学纯产物的制备。但由于碳正离子本身是一种高活性的反应中间体，因此对其对映选择性的控制异常困难，这一研究领域的进展相当缓慢。近年来，Jacobsen课题组（Nature 2018, 556, 447）和List课题组（Nat. Chem. 2020, 12, 1174）采用手性抗衡阴离子定向催化策略，分别实现了经典叔碳正离子和非经典2-降冰片碳正离子的对映选择性控制。

环丙基亚甲基碳正离子是一种重要的反应中间体，广泛存在于生物合成和化学合成中。1951年，Roberts首次提出了一种非经典的三环丁基正离子来解释环丙基甲基胺与亚硝酸水合反应产生环丙基甲醇、环丁醇和高烯丙醇混合物的现象 (图1A)。在此后近60年间，化学家们对其结构的“经典”或“非经典”的性质进行了持续的辩论，并将多种“先进”技术，例如超低温核磁共振分析技术、量子计算等，应用于这一研究领域。目前普遍认为其结构是一个具有3中心2电子键的双环丁基正离子，是高烯丙基、环丙基亚甲基和环丁基碳正离子相互转化的最小中间体 (图1B)。

在认识这种特殊碳正离子的过程中，Dauben等首次报道了环丙基亚甲基重排反应在sesquiterpenes、thujopsene和widdrol三种天然产物的全合成中的应用。此后，环丙基亚甲基碳正离子重排扩环策略被成功应用于许多天然产物的合成，如 (-)-chokol A、Sp-(+)-spiniferin-1、neofinaconitine和cyclocitrinol等。在自然界中，天然酶催化环丙基亚甲基碳正离子重排在单帖类、二萜类和三萜类化合物的合成中起着非常重要的作用。例如由直链状的焦磷酸香叶酯 (GPP) 可以构建香料中常见的单帖类化合物香桧烯 (thujene) 和侧柏烯 (sabinene)。焦磷酸香叶基香叶酯 (GGPP) 可以构建二萜类化合物5-8-5三环骨架cycloccat-9-en-7-ol，以及3-6-6-5的四环骨架verrucoan-2-β-ol和neoverrucoan-2-β-ol。环丙基亚甲基碳正离子的高烯丙基重排在三萜类化合物角鲨烯 (SQ) 的生物合成中起着同样重要的作用(图1C)。研究团队受到天然酶催化环丙基亚甲基碳正离子不对称重排反应的启发(图1D)，通过精心设计的环丙基叔醇底物和筛选契合的手性Brønsted酸来模拟这一自然过程，拓展此反应的应用范围。该课题的成功实现需要克服如下两个难点：（i）催化剂必须具备足够强的酸性，能够触发脱水反应生成活性环丙基亚甲基碳正离子中间体；（ii）催化剂拥有与反应契合的手性骨架，可以提供合适的手性微环境，为高区域和对映选择性的控制提供支撑。

图1. 自然启发的环丙基亚甲基碳正离子的催化不对称重排。图片来源：Sci. Adv.

首先，以meso-exo-1a为模板底物对反应条件进行筛选，最终得到最佳条件：exo-1a (1.0 equiv) 和2a (1.0 equiv)，催化剂螺环二酚 (SPINOL) C4e (10 mol %)，温度为‒94 ℃，溶剂为甲苯，添加剂为3Å分子筛，反应能以91%的分离收率，92% ee得到产物3aa。在最佳条件下，重点考察了meso-exo-叔醇1的底物范围 (图2)。首先研究了底物 (1a−1e) 苯环对位上的多种取代基，均都能以良好到优秀的产率 (86−95%) 得到目标产物，但对映选择性有所不同：当取代基为甲氧基、烯丙氧基、甲硫基时，能够得到较好的对映选择性；而当取代基为叔丁基和甲基时，会导致产物对映选择性急剧下降。随后，考察了与环丙烷稠合的各种环烷烃，当环的尺寸从环戊烷扩展到环己烷、环庚烷和环辛烷时，对映选择性逐渐降低，而环辛烯稠合底物1i可以使对映选择性恢复到较高的水平。可能是环辛烯双键π电子与相应的环丙基亚甲基碳正离子之间的超共轭效应在对映选择性控制中发挥了关键作用。当氧杂原子引入到环戊烷中时，实现了优秀的对映选择性 (99% ee) (3ja，图2)，表明氧原子的孤对电子与相应的环丙基亚甲基碳正离子之间的分子内超共轭效应有利于提高反应的对映选择性。另外两种四氢呋喃-稠合双环底物，甲基和亚甲氧基取代的二苯基甲醇1k和1l，在这个转化中也可以实现高对映选择性，证明了在环烷烃中引入氧原子的重要性。对于含有二氧杂环的分子，包括1,3-二氧杂碳-稠合双环底物1m和1n，以及开环底物1o和1p，目标产物均具有可接受的对映选择性。接下来，将注意力转向氮杂环，对于叔丁氧羰基 (Boc) 保护的吡咯烷稠合双环底物1q，反应同样可以顺利进行，得到了产率高、对映选择性好的产物 (3qa，图2)。当氮保护基从Boc变为新戊酰- (Piv-)、对甲基苯磺酰- (Ts-)、对硝基苯磺酰- (Ns-)和硬脂酰-基团时，产量会不同程度的降低(3ra、3sa、3ta和3ua，图2)，但仍可以获得良好的对映选择性。最后在标准条件下，考察了青蒿琥酯衍生的底物1v，依旧可以进行该不对称重排反应，过氧桥键和缩醛基团都可兼容 (3va，图2)。通过对3ta的X射线晶体结构分析最终确定了其绝对构型。

图2. 底物拓展。图片来源：Sci. Adv.

在完成meso-exo-环丙基甲醇底物范围的研究后，再次探索各种含硫亲核试剂的底物范围，结果如图3所示。在苯并噻唑硫醚的4位引入Cl原子会严重降低反应收率和对映选择性 (3jb，图3)，这可能是因为Cl原子的拉电子作用会干扰邻近的NH基团与磷酰胺催化剂C4e之间的氢键相互作用。相比之下，苯并噻唑硫酮的5-、6-或7-位置上Cl原子的存在对其对映选择性没有明显影响，但对转化率有轻微影响 (3jc、3jd和3je，图3)。对于其他单取代苯并噻唑硫酮 (5-F、6-Br和6-EtO)，反应都可以顺利进行，能够以高收率和高对映选择性得到相应的产物 (3jf、3jg和3jh，图3)。

进一步考察了苯并[d]噁唑-2(3H)-硫酮 (2i)，及其同系物2j和2k，相应的产物具有高收率和优秀的对映选择性 (3ji，3jj和3jk，图3)。然而，将S-亲核试剂换成噻唑-2(3H)-硫酮 (2l)，1,3,4-噻二唑-2(3H)-硫酮 (2m)，或1,3,4-噁二唑-2(3H)-硫酮 (2n)，导致了相应的产物对映选择性降低，进一步确证了苯并环的重要性 (3jl，3jm和3jn，图3)。最后，当选择几个含氧杂和氮杂的环丙基甲醇1m，1o和1q与硫代亲核试剂2c，2d，2e，2g和2j进行交叉反应时，所有反应都顺利进行，得到了相应的目标产物，具有良好到优秀的对映选择性 (3md−3qe，图3)。

图3. 底物拓展。图片来源：Sci. Adv.

以底物1j进行亚克级规模反应，以94%的产率和97% ee得到产物3ja (图4A)。随后，进行了几次后续的官能团转化，以阐述合成应用。上述所有转化均顺利进行，且不影响对映体纯度。

图4. 合成应用。图片来源：Sci. Adv.

根据上述实验结果和文献报道，提出了一种合理的机理，如图5所示。手性三氟甲磺酰基磷酰胺催化剂 (S)-C4e的晶体结构为开放洞穴，模版底物1j与催化剂形成两个氢键，从而生成六元环中间体Int-A。在苯环的辅助作用下，Int-A脱水生成离子对Int-B。由此产生的环丙基亚甲基碳正离子通过对甲氧基苯环的共振和随后的σ电子离域得到部分稳定。接下来，S-亲核试剂2a与手性阴离子形成氢键，由于手性离子与环丙基亚甲基碳正离子之间的非共价相互作用和空间排斥力，选择性进攻最有利的C3位，生成了对映体富集的产物3ja。

图5. 机理研究。图片来源：Sci. Adv.

杂芳基砜化合物作为共价弹头可以通过与蛋白上的巯基残基发生S_NAr反应，该课题组随后将衍生化得到的砜基类化合物针对新冠病毒3CL^pro蛋白进行了活性筛选，发现含噁二唑的化合物7jn具有较好的生物活性（图6A），最后通过蛋白质谱（图6B）和共晶实验（图6C）证明了此化合物是与3CL^pro蛋白的Cys¹⁴⁵残基发生了共价结合，证明了杂芳基砜化合物可以作为共价弹头，为其他共价药物的设计提供了新的思路。

图6. 生物活性测试。图片来源：Sci. Adv.

总结

综上所述，研究团队成功实现了螺环二酚型磷酰胺类手性酸催化的环丙基亚甲基碳正离子的不对称重排反应。在手性阴离子的作用下，前手性环丙基亚甲基碳正离子通过亲核进攻去对称化形成开环产物。该反应不仅底物范围广、官能团耐受性好，而且连续的下游转化均不影响对映体纯度。最后，对映体富集产物及其对应的砜衍生物对SARS-CoV-2 3CL^pro具有明显的酶抑制作用，表明杂芳砜类化合物在治疗COVID-19的药物设计和开发中具有较大的潜力。

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Nature-inspired catalytic asymmetric rearrangement of cyclopropylcarbinyl cation

Qing-Hua Li, Gui-Shan Zhang, Feng Wang, Yixin Cen, Xi-Liang Liu, Jian-Wei Zhang, Yu-Hui Wang, Albert W M Lee, Dingding Gao, Guo-Qiang Lin, Ping Tian

Sci. Adv., 2023, DOI: 10.1126/sciadv.adg1237