非酒精性脂肪肝病治疗新思路┃广药大张陆勇、李政团队：First-in-Class肠道限制性FXR/FABP1双重调节剂

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是以肝细胞内脂肪过度沉积为主要病理特征的代谢综合症，是最常见的慢性肝病之一。组织学诊断为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的患者，发生肝硬化、肝癌以及肝脏相关死亡风险更高。目前，尚无获批上市的抗NASH药物，因此，寻找安全、有效的新药是该领域的研发热点。近日，广东药科大学张陆勇、李政团队发现了安全有效的First-in-Class肠道限制性FXR/FABP1双重调节剂，为该领域新药开发提供了全新策略。

法尼醇X受体（FXR）在肠道和肝脏中高表达，主要参与调控两条信号通路，包括肝脏FXR-SHP通路和肠道FXR-FGF15/19通路，激活FXR可减轻肝细胞损伤、脂肪积聚和纤维化。脂肪酸结合蛋白1（FABP1）主要在肝脏和肠道中表达，是脂质代谢和吸收的关键靶标，抑制FABP1可减少肠道脂质吸收和肝脏脂质蓄积。此外，FXR和FABP1组织分布的一致性也是设计双重调节剂的一个重要因素。广东药科大学研究团队首次提出了FXR/FABP1双重调节剂的设计理念，其可能通过靶向NASH的多重发病机制发挥更好的协同治疗效果。研究团队将FXR激动剂GW4064和FABP1抑制剂BMS309403进行分子杂交构建全新分子骨架，经全面的多参数结构优化研究，优选出FXR/FABP1双重调节剂ZLY28，其可同时靶向抑制肠道FABP1和激活FXR-FGF15信号通路发挥卓越的抗NASH作用。此外，其独特的肠道限制性组织分布性质，极大地降低全身暴露，提升了用药安全性（500 mg/kg亚慢性毒理试验未观察到毒性反应），可能是有效规避临床在研FXR激动剂出现的瘙痒和血脂异常等不良反应的潜在策略，为NAFLD/NASH的治疗提供了全新的治疗思路。

这一成果近期发表在Journal of Medicinal Chemistry 上，文章的第一作者是广东药科大学硕士研究生任强（现中国药科大学博士在读）和陈娅。

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Discovery of the First-in-Class Intestinal Restricted FXR and FABP1 Dual Modulator ZLY28 for the Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease

Qiang Ren, Ya Chen, Zongtao Zhou, Zongyu Cai, Shixuan Jiao, Wanqiu Huang, Bin Wang, Siliang Chen, Wenxin Wang, Zhijun Cao, Zhongcheng Yang, Liming Deng, Lijun Hu, Luyong Zhang*, and Zheng Li*

J. Med. Chem., 2023, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01918

张陆勇教授简介

张陆勇，博士，二级教授，博导，曾任广东药科大学副校长，现任广东药科大学新药研发中心主任。国务院政府特殊津贴专家，第十一届、第十二届药典委员会委员，国家药监局中药管理战略决策专家咨询委员会委员，国家药品监督管理局药理毒理专家咨询委员会委员、中药安全性评价专家咨询委员会委员，药品注册审评专家，国家重点研发计划重点专项总体专家组成员，全国药学专业学位研究生教育指导委员会委员，中华中医药学会中药毒理学与安全性研究分会常务委员，世界中医药联合会临床用药安全研究专业委员会副会长等。研究领域为分子药理学和毒理学、新药筛选。入选教育部新世纪优秀人才，江苏省有突出贡献的中青年专家，江苏省"333"工程第二层次培养对象，江苏省 “六大人才高峰”高层次人才。已发表学术论文五百余篇，其中SCI论文321篇，H指数54，专利授权68项，主持完成国家自然科学基金重大国际合作研究项目、国家重大新药创制专项等国家省部级科研项目30余项。主持建立完善的 ADME/T 新药成药性筛选体系及特色鲜明、结构多样、信息齐全、符合国际同行业规范的化合物样品信息库，参与研发的新药项目获新药证书 9 项，临床批件 31项。获江苏省科技进步一等奖、教育部科技进步二等奖、山东省科技进步一等奖、江苏省教育教学与研究成果奖（研究类）二等奖等奖项。

李政博士简介

李政，博士，广东药科大学副教授，广东省新药发现与成药性评价重点实验室、广州市新药筛选模型体系构建与应用重点实验室骨干成员，广东省重点领域研发计划“新药创制”重点专项子课题负责人。广东省高层次人才评审专家，广东省药学会第十届制药工程专委会常委。研究方向为新药设计与合成、生物活性及分子机制研究，近年来，专注于糖尿病、器官纤维化、非酒精性脂肪肝等方面的研究，围绕前沿热门新靶标，运用基于蛋白三维结构的药物设计策略，在先导化合物的结构改造和成药性优化等方面开展了卓有成效的研究，取得了一些阶段性成果，目前有两个候选药物与药企合作开展临床前研究。主持完成国家自然科学基金及省市级科研项目10项，在J. Med. Chem., Br. J. Pharmacol., Pharmacol. Res., Euro. J. Med. Chem.等杂志上以第一或通讯作者发表SCI论文36篇，申请发明专利12项，国际PCT专利2项，并获授权中国发明专利6项，参编英文专著一本。