二碘化钐介导的还原偶联吲哚不对称去芳构化反应

自从1977年二碘化钐（SmI₂）被法国科学家Kagan引入有机合成领域以来，二碘化钐已发展为最常用的单电子还原剂之一，其介导的还原偶联反应是构建碳-碳键的重要方法。该类反应有两种常见的机理假设（图1）。其一是二碘化钐首先与羰基配位并发生单电子转移，所形成的羰基自由基与烯烃、α,β不饱和烯烃以及芳环发生偶联反应（carbonyl first mechanism）。此外二碘化钐还可能先与α,β不饱和烯烃发生单电子转移，再与另一分子酮进行偶联（olefin first mechanism）。当体系中存在过量的二碘化钐时，其是否可以分别与两种底物发生单电子还原，进而通过自由基-自由基偶联过程形成碳-碳键，这是在二碘化钐化学中未被证实的反应模式。

图1. 二碘化钐介导的还原偶联反应机理假设

中国科学院上海有机化学研究所游书力（点击查看介绍）研究团队长期致力于发展吲哚不对称去芳构化反应，已经报道了一系列过渡金属催化或有机小分子催化的吲哚不对称去芳构化反应。通过吲哚衍生物与各类亲电试剂/亲核试剂/偶极体的反应，实现了多类环手性吲哚啉分子的高效合成。但是自由基物种参与的该类反应还十分有限。最近，该团队利用手性Sm(II)络合物实现了吲哚衍生物与脂肪酮的分子间还原偶联反应，进一步丰富了吲哚衍生物的不对称去芳构化的反应模式（图2）。

图2. 二碘化钐介导的吲哚衍生物分子间偶联不对称去芳构化反应

该反应具有较为优秀的底物普适性（图3），能够有效兼容卤素/杂环/烯烃取代的吲哚衍生物以及环状脂肪酮，最高以99%的收率和99:1 er得到目标产物。当吲哚4位带有取代基，或3位带有叔丁氧羰基时，反应的收率有所降低，此外使用3-戊酮时产物的收率与er值大幅下降。这些结果说明反应位点附近的空间位阻对反应产出有显著的影响。

图3. 底物范围

值得注意的是该反应表现出显著的正向非线性效应，即至少有两分子手性配体参与反应的对映选择性决定步骤。同时控制实验表明，在不加入丙酮的情况下，1a可以在标准条件下被还原成相应的吲哚啉产物（74%收率，21% ee）。这一结果支持3-酯基吲哚可以与手性Sm(II)还原剂络合并发生单电子转移。研究人员基于上述实验结果并结合密度泛函理论计算，提出了反应的手性控制模型（图4）。3-酯基吲哚与丙酮首先分别与一分子单核手性Sm(II)还原剂络合并发生单电子转移。所生成两个手性自由基物种通过自由基-自由基偶联在吲哚C2位立体选择性地构建碳-碳键。计算所得吲哚C2位Si-面进攻过渡态能垒较Re-面进攻低1.2 kcal/mol。该能垒差值与实验结果（94:6 er）相符。

图4. 手性控制模型

总结

游书力课题组利用二碘化钐促进的还原偶联反应实现了吲哚衍生物的不对称去芳构化。以中等到优秀的收率和对映选择性得到含有连续手性中心的吲哚啉类分子。结合实验研究与DFT理论计算，提出了一种基于自由基-自由基偶联的立体化学控制模型。该反应条件温和、底物普适性强，为发展吲哚衍生物的去芳构化反应提供了新的策略。相关研究结果近期发表在J. Am. Chem. Soc.期刊上。博士研究生章文云为本文的第一作者，郑超副研究员和游书力研究员为本文的通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Enantioselective Dearomatization of Indoles via SmI₂-Mediated Intermolecular Reductive Coupling with Ketones

Wen-Yun Zhang, Hu-Chong Wang, Ye Wang, Chao Zheng*, and Shu-Li You*

J. Am. Chem. Soc., 2023, DOI: 10.1021/jacs.3c01994

导师介绍

游书力

https://www.x-mol.com/university/faculty/15598