光诱导的芳基自由基机理实现抗肿瘤硼酸前药的高效激活

中山大学邹滔滔教授（点击查看介绍）与韩国高丽大学Kim Jong Seung教授（点击查看介绍）、暨南大学邢曦雯副教授（点击查看介绍）合作，通过光催化氧化芳基硼酸产生苯基自由基的策略实现了对硼酸前药的高效活化，相关成果在近日发表在Journal of the American Chemical Society 上。中山大学在读博士生刘默逸是本文的第一作者，邹滔滔教授、Kim Jong Seung教授和邢曦雯副教授是本文的共同通讯作者。

图1. 光催化氧化激活芳基硼酸前药

经典的硼酸前药活化途径依赖于肿瘤细胞内源性的过氧化氢，然而即使是在肿瘤细胞中，胞内过氧化氢的浓度仍受到精密调控，使得硼酸前药的活化效率往往较低。近年来，研究者们通过引入能够在胞内产生ROS的基团（如二茂铁），或利用纳米技术包裹ROS诱导剂（如葡萄糖氧化酶）等方式在一定程度上解决了上述问题。然而，目前仍缺乏针对硼酸前药的时空可控性激活策略。

芳基硼酸是常见的苯基自由基前体，其在水溶液中能够发生水解并产生硼负离子，后者在光催化剂的存在下能够被氧化并产生具有高反应活性的苯基自由基。受此启发，作者设想是否可以借助类似的过程实现对硼酸前药的光催化激活。

为了验证这一设想，作者首先选择兼具理想光物理性质和较强细胞毒性的铱配合物作为研究对象，设计并合成了具有芳基硼酸片段的环金属化三价铱配合物IrBA。研究表明，IrBA在生理条件下能够保持相对稳定，而在短时间蓝光照射后能够迅速转化为具有较强细胞毒性的IrNH₂，且氧气浓度的改变对这一转化的影响并不明显。反应机理实验表明，经光照后，激发态的铱(III)与水解后的芳基硼酸片段发生单电子转移，断裂碳硼键并产生高活性的苯基自由基，随后通过捕获氧气实现前药活化。得益于苯基自由基对氧气的极高反应活性（结合常数达10⁹数量级）使得该反应在乏氧条件下依旧可以发生。

图2. IrBA的可能活化机理。

为了进一步扩展该策略的应用范围，作者选用具有红光吸收性质和较强光氧化能力的亚甲基蓝（MB）作为光催化剂，实现了对模型底物（羟甲基苯硼酸以及羟甲基苯硼酸频那醇脂）、硼酸/硼酸酯-临床药物和IrBA的红光激活（图3）。

图3. MB红光激活小分子硼酸前药

细胞实验中，IrBA联用MB在红光照射后能够有效抑制2D单层细胞和3D细胞球体的生长。在体内模型中，IrBA联用MB在红光照射下能够有效抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长，且无明显毒副作用。

图4. IrBA联用MB在红光照射下的体内抗癌活性。

总之，这项工作开发了一种具有普适应用价值的芳基硼酸抗癌前药活化新策略。一方面，该策略不再依赖肿瘤细胞内源性的过氧化氢水平；另一方面，在肿瘤乏氧条件下依旧可以高效进行。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Photoactivation of Boronic Acid Prodrugs via a Phenyl Radical Mechanism: Iridium(III) Anticancer Complex as an Example

Moyi Liu, Yunli Luo, Junyu Yan, Xiaolin Xiong, Xiwen Xing, Jong Seung Kim, and Taotao Zou

J. Am. Chem. Soc., 2023, DOI: 10.1021/jacs.3c00254

导师介绍

邹滔滔

https://www.x-mol.com/university/faculty/65036 

Kim Jong Seung

https://www.x-mol.com/university/faculty/49688 

邢曦雯

https://www.x-mol.com/university/faculty/180045