G. C. Fu团队Nature：铜催化的立体汇聚式C-O成键反应

C-O键广泛存在于药物分子、生物活性分子和材料分子等有机化合物中，如何高效构建C-O键一直是有机化学家所关注的课题，特别是不对称的C-O成键反应。目前，构建C-O键的最有效方法之一是通过氧亲核试剂取代烷基亲电试剂（即Williamson合成法），但其S_N2反应机制带来了很大的局限性，例如：该方法不适用于空间位阻较大的烷基卤化物，同时也不能用于不对称C-O键的构建。如果Williamson合成法的底物范围（消除HX，而不是取代）和产物立体化学控制（使用简单易得的外消旋亲电试剂）的局限性问题能够得到解决，那么该方法将会得到更加广泛的应用。尽管过渡金属催化氧亲核试剂与烷基亲电试剂的偶联反应有可能解决经典取代途径（S_N1和S_N2反应）的主要限制（即反应性和对映选择性），但迄今为止的研究进展非常有限，例如：金属催化氧亲核试剂的对映选择性取代反应仅限于烯丙基和炔丙基亲电试剂（图1a）。

近日，美国加州理工学院的Gregory C. Fu教授与陈才友博士（第一作者，武汉大学教授）利用Cu/手性噁唑啉催化剂成功地解决了上述问题，以优异的产率和对映选择性实现了外消旋α-卤代酰胺与一系列氧/氮亲核试剂（包括酚、醇等/苯胺和未保护的烷基胺等）的不对称C-O/C-N成键反应（图1b）。值得一提的是，该方法不仅可用于生物活性化合物的合成，还为手性胺类和醚类化合物的高效合成提供了一种新思路。相关成果发表在Nature上。

图1. 烷基亲电试剂的取代反应-氧亲核试剂。图片来源：Nature

首先，作者选择α-卤代羰基化合物为亲电试剂对反应条件进行优化（图2），并获得最佳反应条件：即苯酚和外消旋的α-溴-N-苯基丁酰胺在[Cu(MeCN)₄]PF₆/双恶唑啉LL*为催化剂、TBABr为相转移催化剂、K₃PO₄为碱、2-甲基四氢呋喃和THF为混合溶剂的条件下于30 ℃反应72 h，能以92%的产率和98% e.e.值获得所需产物。需要指出的是，仅使用稍微过量的外消旋亲电试剂（1.3 equiv）即可获得优异的产率和对映选择性，这表明两个对映异构体都被转化为所需产物，进而说明这是立体汇聚式偶联，而非简单的动力学拆分。另外，当催化剂负载量减半、偶联反应在水或空气中进行以及克级规模制备时，产率或e.e.值仅有微小变化，进一步体现出该方法的实用性。

图2. 铜催化氧亲核试剂的对选择性烷基化反应。图片来源：Nature

在最优条件下，作者对亲电试剂的底物范围进行了考察（图2、图3），结果显示多种外消旋α-烷基（Entries 1-11）和α-芳基（Entries 26-33）取代的α-卤代酰胺均能高效地实现立体汇聚式C-O成键反应，并以较好的产率和优异的对映选择性获得所需产物。此外，该反应还能耐受多种官能团，例如：芳基溴/氯/碘化物、硫醚、烷基氯/溴化物、炔基、胺、芳基甲苯磺酸盐、芳基三氟甲磺酸酯、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、环氧化物、酯基、吲哚、酮羰基、氰基、烯基、伯酰胺、吡啶和喹啉等。其次，作者探究了氧亲核试剂的底物适用性，结果显示对、间或邻位带有取代基的酚类（Entries 12-21、Entries 34-41）以及伯（Entries 22-25、Entries 42-55）和仲脂肪醇（Entries 56-61）均能以较好的产率和优异的对映选择性转化为相应的C-O键偶联产物。然而，当以手性仲醇为亲核试剂时（Entries 59-61），主要决定产物立体化学的是催化剂的立体化学，并非是醇的立体化学。值得一提的是，该方法还为生物活性分子的合成和后期修饰提供了一种新思路（Entry 19、20、21、39-41、52-55、61）。

图3. 铜催化氧亲核试剂的对选择性烷基化反应。图片来源：Nature

与C-O键一样，C-N键是生物活性分子中最普遍存在的碳/杂原子键。据统计，烷基溴化物和烷基氯化物的N-烷基化是1976-2015年期间最广泛使用的四种碳/杂原子键形成方法之一，并且每年在6%-16%的专利中出现。与相应的O-烷基化一样，该过程同样受到经典S_N2途径的限制，同时用氮亲核试剂进行立体汇聚反应的例子仍然少之又少。基于此，作者利用铜/LL*催化体系，成功地实现了外消旋α-卤代酰胺与一系列氮亲核试剂（如：芳基胺（62-72）、烷基胺（73-77））的不对称取代反应（图4），并且具有良好的产率和优异的对映选择性。此外，作者还将该方法用于治疗结核病潜在靶点的DprE1抑制剂（72）的首次对映选择性合成。

图4. 氮亲核试剂对映选择性烷基化。图片来源：Nature

为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验：1）无铜/LL*条件下存在碱诱导的背景反应，其C-O键的形成速率约为铜催化过程的五分之一（图5b），这与高对映选择性存在明显的矛盾。若背景反应通过被手性铜催化剂快速拦截的氮丙啶酮C进行即可解决上述矛盾，并且研究发现背景反应的速率与苯酚几乎呈现零级相关；2）由于氮丙啶酮C的合成尚未被报道，因此作者合成并分离了氮丙啶酮D，后者与苯酚在标准条件下反应5 min即可以98%的产率和11% e.e.值形成C-O键偶联产物E（图5c，上），而D的前体烷基溴化物F也可以良好的产率和相似的e.e.值生成所需产物（图5c，中），但其反应速率比D慢，这说明D作为铜催化F偶联的中间体；3）对照实验表明铜催化剂捕获氮丙啶酮D优于苯酚，而无铜/LL*条件下，氮丙啶酮与苯酚经开环反应获得产物E和G的混合物（图5c，下），这和氮丙啶酮C与铜催化剂的反应比苯酚更快相一致，同时还说明竞争性背景取代反应的存在并不排除铜催化过程中的高对映选择性；4）自由基钟实验表明该反应是一个自由基过程，其非对映选择性与相同条件下Bu₃SnH介导的还原环化相同（图5d），并且自由基捕获实验同样可观察到TEMPO与羰基α位结合的产物；5）去质子化配体LL*钾盐（[LX*]K）与[Cu(MeCN)₄]PF₆在MeCN中于室温进行反应时即可获得Cu(I)配合物J（Cu(LX*)(MeCN)），后者在标准条件下催化反应时，可以82%的产率和98% e.e.值获得产物；6）反应体系的EPR光谱检测显示该反应可能涉及自由基过程，并且铜自由基可能是[Cu^II(LX*)(OPh)₂]^–（K）；7）配合物N和K的DFT计算表明铜上有相当大的自旋密度，但氧上没有。

图5. 机理研究。图片来源：Nature

在此基础上，作者提出了合理的反应机理（图5a）：首先，铜(I)配合物L与亲电试剂发生单电子转移生成铜(II)配合物M和有机自由基（S•）。随后，铜(II)配合物M与亲核试剂发生配体交换生成铜(II)苯氧化物配合物N和K，其中N与有机自由基（S•）反应生成有机铜(III)配合物O（或者氮丙啶酮与铜(I)配合物L氧化加成并与亲核试剂络合也可生成O），最后经还原消除便可获得C-O键偶联产物并再生铜(I)配合物L。值得注意的是，在带有酸性质子亲电试剂的偶联中观察到显著的对映选择性，而在无酸性质子的情况下基本上没有观察到对映选择性，进而表明亲电试剂的去质子化在提供立体选择性中起作用。

总结

本文作者利用Cu/手性噁唑啉催化剂，成功地实现了α-卤代酰胺与一系列氧/氮亲核试剂（包括酚、醇等/苯胺和未保护的烷基胺等）的不对称C-O/C―N成键反应。机理研究表明该反应涉及Cu(III)的自由基机制，并且反应可能经历另一种涉及氮丙啶酮中间体的途径，进而解释了背景反应和不对称催化反应的速率相当时为何催化体系仍然能取得优异的对映选择性。此外，该方法不仅可用于药物活性分子的合成中，还为手性胺类和醚类化合物的高效合成提供了一种新思路。

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Copper-Catalyzed Enantioconvergent Alkylation of Oxygen Nucleophiles

Caiyou Chen, Gregory C. Fu

Nature, 2023, DOI: 10.1038/s41586-023-06001-y

导师介绍

Gregory C. Fu

https://www.x-mol.com/university/faculty/448 

（本文由吡哆醛供稿）