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氧化还原链式机理:苯醌的烯丙基化、苄基化反应

注:文末有研究团队简介 及本文作者科研思路分析


苯醌类化合物具有独特的结构和氧化还原性质,在生物体的能量转换过程中发挥电子转移载体的重要作用。例如,含有苯醌官能团的辅酶Q10 (CoQ10)广泛存在于真核细胞生物的线粒体中,是细胞有氧呼吸过程的必要组成部分;叶绿醌(phylloquinone,也称维生素K1,Vitamin K1)、质体醌(plastoquinone)等化合物存在于绿色植物中,在植物光合作用过程起到重要作用。部分药物也含有苯醌官能团,如上述辅酶Q10、维生素K1等化合物可作为膳食补充剂,艾迪苯醌(Idebenone)、赛曲司特(Seratrodast)等药物也均为苯醌衍生物(图1)。因此,发展高效、廉价、绿色的醌类化合物合成路线具有十分重要的研究意义。

图1. 几种含有苯醌的重要分子


合成醌类化合物的经典方法一般是对苯酚、芳基醚等原料官能化后再氧化,需使用较大量的催化剂、引入保护基团的试剂和氧化剂。近年来也有醌类化合物直接发生C-H键官能化的方法报道,但仍需使用较大量的催化剂与氧化剂。近期,上海科技大学物质学院李智点击查看介绍课题组发展了一种新的方法,只需使用低负载量的强路易斯酸Hf(OTf)4作为催化剂,将简单的醌类化合物和廉价易得的烯丙基酯、苄基酯类化合物在室温下反应,即可快速转化为烯丙基化和苄基化的醌类化合物,是一种高效快捷制备取代醌的方法(图2a)。


与此同时,该方法的反应机理在以往的文献之中并不多见。醌类化合物和烯丙基酯、苄基酯都是良好的亲电试剂,两者之间的偶联反应并不符合常规有机反应中亲电试剂与亲核试剂结合的规律。作者经过反复的推敲和实验验证,提出该反应是通过“氧化还原链式机理”实现的(图2b、c)。反应中的决速步是路易斯酸催化对苯酚的芳香亲电取代反应,但其中间产物取代对苯酚可通过快速的氧化还原平衡将尚且具有亲电取代反应活性的对苯酚基团“转移”至尚未参与反应的原料对苯醌上,重新生成无取代的对苯酚,令决速步得以持续进行,同时生成最终产物取代对苯醌(图2c)。而最初的活性对苯酚由反应中自发生成的还原性副产物(如环己二烯及D-A环加成副产物)或外加还原剂还原对苯醌产生,由此引发反应(图2b)。该反应的机理与自由基链式反应有相似之处,因此称为氧化还原链式反应[1]

图2. (a)氧化还原链式反应;(b)链式引发反应;(c) 链式反应增长的机理


随后,作者利用动力学实验、对照实验等方式初步验证了该反应的机理。在链式反应与D-A环加成副反应竞争的情况下,直接增加对苯酚的用量可以促进链式反应进行(图3a);体系无法自发产生还原性引发剂(如苄基化)时,链式反应无法进行,而加入引发剂后链式反应可以顺利进行(图3b)。

图3.(a)引发剂促进的氧化还原链式反应;(b)无引发剂条件下不发生氧化还原链式反应


催化量的Hantzsch酯可作为通用的链式反应引发剂,对不同醌、酯类原料参与的反应具有很好的引发效果。但实际上仍有很多其他反应尚未得到圆满解决,作者将在后续的研究中继续探索。值得指出的是,Baran等人发展的醌自由基的C-H键官能化反应中提到其方法不适用于醌类化合物的苄基化反应,而本文的研究可以较好地实现醌类底物的苄基化过程。[2]而就在作者发表此研究成果后不久,Werz课题组即报道了以相同机理发生萘醌化合物与环丙烷偕二羧酸酯的开环反应,由此说明了该机理的实用性[3]


本文作者提出了合成醌类化合物的新理念,初步对反应机理进行了研究,还制备了许多使用其他方法不易合成的醌类化合物。相关化合物的性质也将成为作者后续研究的目标。相关工作发表在国际知名期刊Angewandte Chemie International Edition 上。论文作者为上海科技大学物质学院的研究生徐小龙和通讯作者李智,上海科技大学为唯一完成单位。该项目得到上科大科研启动基金、“千人计划”青年项目启动基金和国家自然科学基金面上项目的支持。


该论文作者为:Xiao-Long Xu, Dr. Zhi Li

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Catalytic Electrophilic Alkylation of p-Quinones through a Redox Chain Reaction

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 8196, DOI: 10.1002/anie.201702885


参考文献

[1] Han, X.; Wu, J.; Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52 (17), 4637-4640.

[2] Fujiwara, Y.; Domingo, V.; Seiple, I. B.; Gianatassio, R.; Del Bel, M.; Baran, P. S.; J. Am. Chem. Soc., 2011, 133 (10), 3292-3295.

[3] Lücht, A.; Patalag, L. J.; Augustin, A. U.; Jones, P. G.; Werz, D. B.; Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56 (35), 10587-10591.


李智博士简介


李智博士2006年获中国科学技术大学学士学位,2011年获美国芝加哥大学有机化学博士学位(导师Hisashi Yamamoto),2011-2014年于美国西北大学化学系Tobin Marks课题组进行博士后研究,2015年3月加入上海科技大学物质科学与技术学院担任助理教授,2015年入选中组部第11批“千人计划”青年项目资助。


李智

http://www.x-mol.com/university/faculty/21459

课题组介绍

http://spst.shanghaitech.edu.cn/laboratory/120.html


科研思路分析


Q:这项研究的想法是如何产生的?

A:我们最初的实验结果完全是意外得到的。最开始的设计是用对苯醌捕获烯丙基酯消除羧酸所生成的双烯体得到环加成产物。然而,实验过程中一直主要得到另一种副产物。经过仔细的分析与比对,我们确定这种副产物是烯丙基单取代的对苯醌,是一种常规情况下不应该出现的产物。于是我们的兴趣得以极大地调动,立即开始研究它的形成过程以及如何改变反应条件促进这种产物的生成。


Q:这项研究中遇到哪些困难,是如何解决的?

A:最大的困难就是如何确定反应的机理。苯醌和烯丙基酯都可作为亲电试剂,两者之间直接发生反应的可能性不大。我们提出了几种初步的机理假想,包括加成-消除机理、自由基机理等,都被逐一排除。于是在假想都失败的情况下,我们进行了反应动力学的研究,发现两种反应原料都不直接参与决速步,而只有催化剂直接参与。这些给予我们关键的提示,最终我们提出了氧化还原链式反应机理,并进行了后续的实验验证。该课题的其他部分在机理得以确定后自然水到渠成。


Q:该反应有哪些可能的应用?

A:醌类化合物的合成并不是特别热门的研究领域,烯丙基醌也有其他的合成方法。我们使用的很多醌类化合物原料仍然需要从相应的氢醌氧化而来,因此该反应还有很多局限性,但仍然具有非常独特的优势,首先是苄基醌的合成,目前还没有其他方法可以高效实现;其次,该方法中催化剂的负载量低,条件温和,反应中不需要对醌类化合物预修饰保护基团,简化了合成路线,与此同时降低了合成成本;最后,该反应的机理十分独特,意料之外而又在情理之中,研究该反应的机理不仅开阔了我们设计氧化还原反应的思路,还让我们深深体会到化学的神奇所在。


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