武汉大学孔望清教授课题组：光促HAT/镍协同催化实现氧杂环C(sp3)-H键对映选择性官能团化反应研究

烃类化合物是化石能源的主要组成体，也是重要的基础化工原料，具有品种丰富、来源广泛、价格低廉等优势。直接断裂烃类的C(sp³)-H键进行不对称转化无疑是最高效、绿色地合成高附加值的手性化合物的方法，然而这一策略面临着化学选择性、区域选择性以及对映选择性的挑战。目前发展较为成熟的方法有：（1）利用导向基策略，过渡金属直接进行C-H键活化；（2）金属卡宾物种对C-H插入。近年来，光促HAT与镍催化实现C(sp³)-H键不对称转化受到科研人员的关注，目前已成功实现苄位以及酰胺α位C(sp³)-H键不对称官能团化反应。但是，氧杂环的C(sp³)-H不对称官能团化反应至今未有报道，其原因是：（1）醚α位C(sp³)-H键的BDE（~93 kcal/mol）高于苄位以及酰胺α位C(sp³)-H键，需要更强攫氢能力的HAT试剂；（2）与苄位以及酰胺α位C(sp³)-H键不同，不含导向基团醚α位C(sp³)-H键两端结构类似，更加难以手性识别。针对上述挑战性的难题，武汉大学孔望清（点击查看介绍）课题组另辟蹊径，设想将光促HAT催化烷烃脱氢策略与镍催化不对称Heck反应相结合，从而实现氧杂环C(sp³)-H键对映选择性官能团化反应。这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

通过一系列条件优化，作者在温和的条件下实现氧杂环C(sp³)-H键对映选择性芳基/烯基化反应，合成了一系列复杂手性氧杂环并用于天然产物降龙涎香醚的后期官能团化。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

研究团队进一步验证了氧杂环C(sp³)-H键对映选择性芳基/在合成上的应用价值。利用该方法学合成的原料，可以实现氟西汀、尼索西汀、托莫西汀以及诺氟西汀等畅销药物的合成。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了探究反应的机理，研究团队合成出了71和73两个金属络合物，并分别投入到反应中，结果表明烷基镍络合物才是反应可能的关键中间体。DFT计算辅助表明，反应经由激发态的光催化剂对THF的α位C(sp³)-H键进行位点选择性HAT产生THF自由基A，而生成的具有还原性的光催化剂将Ni^II还原到Ni^I，Ni^I捕获A得到烷基二价镍物种73并再一次被光催化剂还原得到烷基一价镍物种，进而与亲电试剂进行氧化加成随后还原消除，得到目标产物。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

孔望清课题组利用光-HAT/镍协同催化策略，在温和的条件下实现不含导向基团的氧杂环C(sp³)-H对映选择性芳基/烯基化反应。该方法学可以高效绿色地构建具有高附加值手性氧杂环，并用于天然产物后期官能团化以及药物分子的合成，具有巨大的应用潜力。

该研究成果发表在《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc.），武汉大学孔望清教授与南京大学王敏燕副教授为本文的共同通讯作者，武汉大学博士生许盛为本文第一作者。该研究得到了国家自然科学基金委、中国博士后科学基金项目、湖北省自然科学基金委以及广东省基础与应用基础研究基金等的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Enantioselective C(sp³)–H Functionalization of Oxacycles via Photo-HAT/Nickel Dual Catalysis

Sheng Xu, Yuanyuan Ping, Wei Li, Haoyun Guo, Yinyan Su, Ziyang Li, Minyan Wang*, and Wangqing Kong*

J. Am. Chem. Soc., 2023, 145, 5231–5241, DOI: 10.1021/jacs.2c12481

孔望清教授简介

孔望清，武汉大学高等研究院教授，博士生导师。2006年至2011年在浙江大学攻读博士学位，师从中国科学院院士麻生明教授。2011年至2014年加入瑞士苏黎世大学（UZH），从事博士后研究工作，合作导师Cristina Nevado。2014年至2017年在瑞士洛桑联邦理工大学（EPFL），从事博士后研究工作，合作导师是Jieping Zhu。入选国家高层次人才青年项目，湖北省杰青。其研究领域为廉价过渡金属不对称催化以及具有生物活性天然产物和药物分子的高效合成研究。独立开展工作五年来以通讯作者发表学术论文30余篇，主要包括Acc. Chem. Res. (1篇)，J. Am. Chem. Soc. (5篇), Angew. Chem. Int. Ed. (6篇), Nat. Commun. (1篇), ACS Catal. (3篇), Chem. Sci. (2篇), Sci. China Chem. (1篇), Chin. J. Chem. (2篇)等。其中5篇论文入选为ESI高被引论文、2篇论文被选为热点论文、6篇论文以封面形式发表。通讯作者论文被Organic Chemistry Portal,《Synfacts》和《Chin. J. Org. Chem》收录或作为亮点评述13次。

课题组主页：

http://wqkong.whu.edu.cn/ 

https://www.x-mol.com/university/faculty/65941