长程离子作用实现邻位和间位轴手性的构建

轴手性在天然产物、药物分子和手性催化剂中十分常见。因此，化学家们一直以来都对探索构建轴手性的方法有广泛的兴趣。在2000年，Cammidge 和 Buchwald 率先独立发现了通过手性配体控制的钯催化的不对称铃木—宫浦反应来构建具有轴手性的联芳基化合物。此后，许多课题组陆续研发了各类手性配体并扩展了反应的底物范围。这类反应的立体化学控制通常依赖于手性催化剂对于偶联芳环的邻位取代基进行区分。如果两个邻位取代基的位阻效应相近，那么对轴手性进行精确的控制是十分具有挑战性的。此外，通常情况下参与偶联的芳环的邻位取代基与配体的相互作用是决定性的，间位取代基相比之下对于反应的立体控制不会产生显著的影响。

新加坡国立大学化学系朱烨（点击查看介绍）课题组近年来开发了一系列基于离子键相互作用的手性离子型膦配体。使用这类配体制备的钯催化剂能和底物的离子性基团进行识别，从而实现了远程季碳中心的去对称化（J. Am. Chem. Soc., 2022, 144, 123–129，点击阅读详细）和机械平面手性轮烷的构建（Chem, 2022, 8, 2843–2855，点击阅读详细）。近期朱烨课题组成功地将该策略应用于合成具有轴手性的化合物：手性阴离子型膦配体通过离子键作用对底物进行诱导，从而通过铃木—宫浦偶联反应构建轴手性。在此工作中，作者首先以较高的立体对映选择性在底物的阴离子集团（Z）的邻位形成轴手性键，并验证了这一策略的可行性和适用性（下图A）。作者进一步发现，当底物的阴离子集团（Z）移到相距反应位点较远的间位时，手性阴离子型膦配体依然可以有效的实现立体化学控制（下图B）。这是首次通过催化剂和间位取代基的远程相互作用来实现对铃木—宫浦偶联反应的轴手性控制，从而突破了以往单一依赖对邻位取代基和手性配体的作用。

构建邻位轴手性

课题小组首先探索了带有邻位离子基团的底物，发现酚羟基可以非常有效的参与离子作用并且实现轴手性的构建。即使卤代苯基的两个邻位取代基的位阻效应相近的情况下，使用带有羧基的L1作为手性配体的反应也可以实现较高的立体对映选择性（下图A）。此外，通过使用三氟乙酰胺作为与手性离子型催化剂作用的基团，课题小组实现了高对映纯度的轴手性联芳基胺和二胺的合成（下图B）。

远程构建间位轴手性

基于邻位轴手性构建的结果，课题小组选择了以酚羟基作为间位导向基团来探索实现远程间位轴手性的可行性。在没有酚羟基的情况下，L1 无法有效的实现轴手性的构建。3A 与芳基硼酸的反应生成了几近消旋的5A （24 % ee）。当溴苯酚 3B 和 3C 参与相同的反应时，手性催化剂对立体化学的控制明显提高（4B：60 % ee， 4C：81 % ee）。通过对4B和4C脱氧产物5B 和 5C 的研究，作者发现 5A 和 5C 的绝对构型一致（+），5B 的构型则相反（-）。这些结果说明1-酚羟基和4-甲基（3B）对轴手性的化学选择性控制有相互竞争的关系，而1-酚羟基和2-甲基则有互相协同的关系。相比之下，距离反应位点较远的间位酚羟基克服了邻位甲基的位阻效应，对立体对映选择性起了决定性的作用。

在底物探索的过程中，课题小组发现羧基也可以作为有效的阴离子作用基团，从而实现对远程间位轴手性的控制。值得一提的是，作者使用这种策略实现了首例邻位取代相同的配体控制的不对称铃木—宫浦偶联（下图，右下）。这也进一步证明了通过离子作用诱导，间位离子基团可以主导轴手性的构建。

离子作用主导的立体化学控制

为了进一步探讨这类离子型手性催化剂的特点，作者构建了Pd-L1的立体位阻象限图。象限图显示以金属钯为中心，四个象限中配体的空间占有率几乎一致（48 % 到 52.7 %），显示配体L1 对金属中心的位阻区分效应很低。所以，反应的高立体选择性不太可能单单依赖催化剂的位阻效应来实现，配体和底物之间的离子作用也应该影响了轴手性的构建。这类离子型手性催化剂具有的平坦的立体空间环境，加上配体与底物之间强度高却不定向的长程离子相互作用，很好的解释了用同样的配体就可以同时实现对邻位轴手性和间位轴手性的不对称构建。

小结

作者开发了一种基于手性羧酸膦配体的新型离子型催化剂，并成功实现了不对称铃木—宫浦偶联反应，以高立体选择性合成了带有联芳基轴手性的酚、胺和羧酸类化合物。课题小组成功突破了以往构建轴手性主要依赖区分邻位取代基的限制，实现了用间位取代基来主导轴手性控制的过程。这项研究丰富了轴手性化合物的合成策略，也对未来研发新型轴手性的催化剂、药物和材料奠定了基础。

这一成果发表在2023年三月出版的Chem Catalysis 上。 

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Crossing the ortho-hurdle: Ionic stereocontrol enables atroposelective Suzuki-Miyaura coupling

Ivan Keng Wee On, Wenyang Hong, Ye Zhu

Chem Catal., 2023, DOI: 10.1016/j.checat.2023.100523

扫码免费阅读全文（至3月23日）

导师介绍

朱烨

https://www.x-mol.com/university/faculty/331622