复旦张俊良/张展鸣团队JACS：钯/TY-Phos催化邻溴苯酚与1，3-二烯的不对称Heck/Tsuji-Trost反应

手性α-烯基取代的2,3-二氢苯并呋喃是一类重要的结构单元，广泛存在于天然产物和合成药物之中，如2-rotenone、remirol、isoangenomalin、megapodiol、angenomalin、phenostereum A 和fomannoxin（图1）。迄今为止，该骨架的不对称合成研究还相对较少，且面临着一些挑战。例如，2007年，Schmalz教授和Koning教授合作开发了Pd催化分子内的不对称烯丙基化，合成了手性α-取代的2,3-二氢苯并呋喃，但该反应的原料合成比较繁琐（图2a）。两年后，Kitamura课题组通过Ru催化分子内不对称脱氢环化反应实现了一例手性α-烯基取代的2,3-二氢苯并呋喃的合成，但是未对底物普适性进行考察（图2b）。2021年，易伟课题组报道了Rh催化N-苯氧基乙酰胺和共轭二烯的不对称C-H活化/[3+2]环加成反应，合成了系列烯基取代的2,3-二氢苯并呋喃产物，但对映选择性最高仅有62%（图2c）。

图1. 含手性α-烯基取代的2,3-二氢苯并呋喃结构的生物活性分子

图2. 过渡金属催化不对称合成手性α-烯基取代的2,3-二氢苯并呋喃的方法

复旦大学张俊良教授（点击查看介绍）团队设计开发的新型手性叔丁基亚磺酰胺膦配体配体Sadphos（Sulfinamide Phosphine的简称），不仅具有非C2对称性和刚柔并济的结构特点，还兼具N、P、S、O等多种软硬配位原子，使其具有非常好的应用前景。目前，在金、银、铜、钯、铱等过渡金属催化的不对称反应中均表现出优异的不对称催化性能。其既可以作为单膦配体，又可以作为双膦配体（N,P-配体、P,S-配体、P,O-配体），是一类具有自适应性的手性配体。在这项工作中，作者开发了Pd/TY-Phos催化的邻溴芳基酚与各种1,3-二烯的不对称Heck/Tsuji−Trost反应，从而可以方便地获得α-烯基取代的2,3-二氢苯并呋喃（图3）。该反应具有出色的区域和对映选择性、高官能团耐受性以及丰富的底物普适性等显著特点。更重要的是，作者通过该方法完成了天然产物 (R)-tremetone和fomannoxin的高对映选择性合成。

图3. 本文研究

作者选用商业可得的2-溴苯酚（1a）和 (E)-1-苯基-丁二烯（2a）作为模板底物，对商业化配体和他们自主开发的手性叔丁基亚磺酰胺膦配体（Sadphos）进行考察。研究表明，商业化配体以及Sadphos家族配体Ming-Phos、Xiang-Phos、Xu-Phos、PC-Phos基本无不对称催化效果。但是，富电子、大位阻的TY-Phos在该反应中展现了出色的不对称选择性（图4）。随后，通过配体结构修饰以及碱、钯源、溶剂和温度的系统筛选，得到了反应的最佳条件。

图4. 配体筛选

在最优条件下，作者对于底物的普适性进行了系统考察（图5）。首先，考察了含不同官能团的1,3-共轭二烯，如各种取代（OMe、Me、CF₃、Cl等）的芳基、1-萘基、噻吩基以及各种烷基衍生的1,3-共轭二烯等都能很好的兼容。改变邻溴芳基酚的电性和位阻，没有对反应的化学和立体选择性产生影响，均具有非常好的普适性。但是，邻溴苯胺类衍生物并不适用该反应体系，表现出了较低的对映选择性。

图5. 底物普适性考察

为了考察该方法的实用性，作者使用一对对映异构配体分别完成了3ax和ent-3ax的克级规模的制备，能以更高的产率获得目标产物（图6）。随后，作者通过一步简单反应，成功实现了天然产物 (R)-tremetone、fomannoxin以及其对映异构体的合成。这有力阐明了该方法对有机合成具有潜在应用价值。

图6. 克级规模制备以及产物转化

总之，作者开发了一种高对映选择性Pd催化的Heck/Tsuji−Trost反应，为手性α-烯基取代的2,3-二氢苯并呋喃类化合物的合成提供了一种简单高效的方法。该方法学兼具原料简单易得、操作方便、效率高、反应条件温和等显著特点。

相关成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上，涂友绍为本文的第一作者，张展鸣青年研究员和张俊良教授为本文的通讯作者。该项研究得到了“十四五”国家重点研发计划“基础科研条件与重大科学仪器设备开发”重点专项，国家自然科学基金重点项目和面上项目，上海市教委重大项目等基金支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Palladium/TY-Phos-Catalyzed Asymmetric Heck/Tsuji–Trost Reaction of o-Bromophenols with 1,3-Dienes

Youshao Tu, Bing Xu, Qian Wang, Honglin Dong, Zhan-Ming Zhang*, and Junliang Zhang*

J. Am. Chem. Soc., 2023, 145, 4378–4383, DOI: 10.1021/jacs.2c12752

导师介绍

张俊良

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