刘小华教授和冯小明教授课题组JACS：缺电子烯烃的不对称双卤化反应研究

邻二卤代烷烃广泛存在于天然产物、生物活性分子和药物分子中。烯烃的直接双卤化反应是同时构筑两个碳卤键最为直接有效的方法。然而，一直以来，控制该类反应的立体选择性难度较大，且已有报道大多集中在对中性或富电子烯烃的双卤化研究上。近日，四川大学刘小华教授（点击查看介绍）和冯小明教授（点击查看介绍）课题组成功实现了缺电子烯烃的不对称双卤化反应。在该课题组发展的特色手性双氮氧-金属配合物（冯催化剂）的催化下，通过简单的卤代试剂组合作为卤源，在温和的条件下实现了烯酮的不对称双溴化、氯溴化以及双氯化反应，高对映选择性的得到了一系列手性双卤化物。控制实验和DFT计算表明，反应经过一个三线态的卤自由基塔式中间体，使得反应具有优异的区域和非对映选择性。该研究工作的实验部分主要由张东博士（现已入职重庆医科大学药学院）完成，DFT计算由北京大学深圳研究生院的蒲茂平副研究员和吴云东院士完成；四川大学刘小华教授和冯小明院士以及北京大学深圳研究院的吴云东院士为本文的共同通讯作者。

烯烃的双卤化反应是有机化学教科书中的经典反应。一般来讲，该反应被认为是亲电卤化剂 (Cl⁺、Br⁺或I⁺) 通过卤鎓离子中间体引发的亲电加成反应 (图1a)，但碳正离子中间体的逐步形成，会导致非对映选择性和区域选择性的问题。此外，烯烃之间鎓离子转移带来的消旋化过程也给不对称双卤化带来了挑战。近年来，随着烯烃不对称卤-官能化方法学的发展，对烯烃不对称双卤化的研究也取得较大进步（图1b），例如，2011年，Nicolaou报道了(DHQ)₂PHAL作为手性催化剂对肉桂醇的高对映选择性双氯化反应。随后，Burns将手性钛配合物与亲电卤代试剂结合成功应用于烯丙醇的对映选择性双氯化、双溴化和氯溴化反应。除羟基外，酰胺和尿素也可作为导向基团，如最近南方科技大学的谭斌教授团队将脲基作为分子内卤负离子导向基，利用有机催化实现了烯烃的不对称双卤化反应。这些反应揭示了中性烯烃或富电子烯烃在不对称双卤化方面的显著进展。然而，缺电子烯烃的不对称双卤化反应却鲜有报道。

与富电子或中性烯烃不同，缺电子烯烃的双卤化是一个具有挑战性的课题 (图1d)。这是因为机理不明确，由于电性不匹配，亲电卤代试剂不大可能与缺电烯烃形成卤鎓离子，这也与极性加成反应的一般规律相矛盾；如果反应是通过β-加成-α-卤化过程进行的，又面临着区域选择性的问题；而如果反应是通过协同的卤自由基加成过程，那么反应又很难得到高非对映选择性的产物。机理的不明确给不对称反应的设计也带来了困难，而本文最新研究结果显示，亲电卤代试剂与卤素碱金属盐的组合能够成功实现烯酮的不对称双卤化反应。

图1. 背景介绍

首先，作者选用烯酮A1作为底物，溴代丁二酰亚NBS B1作为亲电卤代试剂，在手性氮氧-金属配合物（冯催化剂）催化剂的作用下对反应条件进行了优化（图2）。作者通过考察亲核卤代试剂的种类、中心金属、溶剂、温度后发现，当以NBS和KBr作为卤源，在L₃-PrPr₃-Yb(OTf)₃的催化作用下，反应能够以78%的收率、>19:1 dr、96:4 er得到了双溴化产物D1。作者也发现当不加入KBr的时候，反应仍然能够发生，且对映选择性和非对映选择性都能得到很好地保持，只是收率有所下降。值得一提的是，在筛选过程中，作者也同时监测到了烯烃与NBS直接发生卤胺化的产物，这也导致目标转化收率有所损失。

图2. 条件筛选

确立最优反应条件后，作者对烯烃的双卤化进行了底物普适性考察（图3）。以NBS和KBr为溴源，不同卤原子取代的β-芳基烯酮能够以60-79%的收率，90:10-97:3 e.r转化为相应的产物D2-D13。对于吸电子取代基，β-苯环上含有3-硝基、4-CF₃和2,6-双氟取代的烯酮在该催化体系中仍然很够很好地容忍，以67-87%的收率，95:5-99:1 e.r.得到目标产物D14-D16。通过X射线晶体衍射分析，确定产物D16的绝对构型为 (2S,3R)。另一方面，甲基或叔丁基取代的β-芳基烯酮也能顺利地转化为所需产物，且产率和对映选择性随取代基位置的变化较小 (D17-D20, 60-70%产率和94:6-96:4 e.r.)。其他芳基取代的烯酮衍生物，如β-萘基取代以及噻吩取代的烯酮，也能顺利转化为双溴化产物，以46-67%的收率，94:6-95:5 e.r.得到目标产物D21-D23。

除此以外，作者也对烯酮结构吡啶上的取代基进行了考察，在吡啶3-位引入氟原子，对其产率或对映体选择性均无明显影响，在另一种情况下，吡啶上5-氯取代的烯酮产率能够保持，但是对映选择性有所下降。除了烯酮以外，作者也对其他的缺电子烯烃进行了双卤化考察（D28-D40），发现吡啶羰基结构的双齿配位能力对该双卤化反应的手性控制有着至关重要的影响，并且对不同种类的缺电烯烃，反应总是能保持优异的非对映选择性。不仅如此，作者还成功对反应进行了克级规模放大，并对产物进行了简单的还原衍生，得到了手性的α-羟基双溴化产物，其对映选择性得到了保持。

图3. 底物扩展

除了双溴化转化，作者也对烯烃的不对称氯溴化和双氯化反应进行了探究（图4）。以NCS和KBr作为卤源，作者发现能够成功得到烯烃α-溴-β-氯代的产物。当反应时间为24 h时，能够以52%的收率，96:4 er得到氯溴化产物F1，然而延长反应时间至52 h，反应体系也能分离得到双溴化产物D1。有趣的是，反应过程并没有发现烯烃α-氯-β-溴产物，这表明该反应不是通过KBr亲核加成，然后由α-氯化产生的。为了平衡产率和化学选择性，作者选择在所有情况下都选择在24 h内结束反应，以尽可能多的分离溴氯化反应产物。作者简单考察了α-溴-β-氯化反应的范围。如图所示，β-芳基环上具有不同卤素取代基的烯酮均可顺利反应生成α-溴代β-氯代产物，以25-52%的收率，84:16 -98:2 e.r得到目标产物F2-F10。此外，通过X射线衍射分析，产物F5的绝对构型为 (2S,3R)，其立体化学与双溴产物D1保持一致。

接下来，作者也利用1,3-二氯-5,5’-二甲基海妥因 (DCDMH) 和亲核氯代试剂的组合，对α,β-不饱和酮的不对称双氯化反应进行了探究。当选择LiCl作为亲核氯代试剂时，反应主要得到氯胺化的产物H6（42%的收率，71:29 e.r.），而只能以20%的收率，87:13 e.r得到双氯化目标产物G1。用四丁基氯化铵 (TBAC) 代替LiCl，此时主要分离得到双氯化产物G1，但是对映选择性较差，这表明很难同时获得良好的反应性和对映选择性。在此情况下，作者选择了一些底物，使用DCDMH/LiCl组合进行双氯化考察，以进一步了解双氯化反应（G1-G8）。

图4. 烯酮的不对称氯溴化和双氯化反应探究

为了探究该双卤化反应的关键中间体，作者设计了一系列控制实验（图5）。首先，进行了溴自由基和溴负离子的捕捉实验，选取烯烃A1与NBS B1的两组分反应，分别加入1,1’-二苯乙烯和Ag(NTf₂)，前者成功分离得到溴代1,1’-二苯乙烯的产物，后者则未检测到双溴化产物，而是观察到黄色沉淀，这表明反应过程中可能存在溴自由基和溴负离子，而这很大概率来自于溴单质。作者也直接将溴单质作为溴化试剂与烯酮反应，结果发现反应能够在5分钟左右迅速结束，以80%的收率，90:10 e.r. 得到双溴化产物D1, 并且保持了优异的非对映选择性。不仅如此，当邻羟基查尔酮作为反应底物在标准反应条件下进行时，芳香亲电取代反应与双溴化的竞争反应结果进一步证明是溴单质与双键发生双溴化反应，并且排除了溴负离子β-位加成然后α-位溴代的机理。此外，动力学实验结果显示双溴化的反应速率与NBS的浓度无关，这再次表明反应的中间体为溴单质。

图5. 控制实验以及反应动力学研究

作者也对氯溴化体系下，不同的卤代试剂组合进行了探究，结果显示氯溴化产物的收率和双溴化产物的收率分别与BrCl，Br-Br的浓度正相关，这也侧面说明反应的关键体为X-X’。为了探究卤素单质与烯酮的作用过程，作者也选取了Y(OTf)₃催化下的氯溴化反应进行了DFT计算（图6）。首先，作者模拟了传统的卤鎓离子途径。单线态BrCl通过TS^s过渡态与Y(OTf)₃活化的烯酮作用，此时反应的能垒是23.6 kcal/mol。其次，计算结果表明，单线态的BrCl在逐步接近Y(OTf)₃-烯酮配合物的过程中，可能会在一个最小能量交叉点 (MECP，minimum energy crossing point) 发生自旋交叉，从而形成类似Int2^T中的塔式结构。对于Int2^T，有如下性质：(a) 电子自旋密度位于Br和Cl原子上，表明Br和Cl具有自由基性质，整个中间体的能垒约为17.1 kcal/mol；(b) Br原子占据双键顶部的一侧。(c) 此时Cl原子很容易离开Br原子，通过另一个自旋交叉由三线态回到单线态，并且从烯烃的另一侧进攻β-碳，最终生成具有高非对映选择性的产物Pro。值得说明的是，单线态BrCl与Y(OTf)₃-烯酮配合物是在最小能量交叉点 (MECP) 处反应，此时能量扫描显示MECP状态下BrCl的距离约为2.7 Å，而Int2^T的Br-Cl距离为2.84 Å，这说明MECP状态与Int2^T非常接近，且MECP与Int2^T的能量差小于1 kcal/mol。因此，自旋交叉机制的能垒约为18 kcal/mol，而传统卤鎓离子机制的能垒为23.6 kcal/mol，比自旋交叉机制高5 kcal/mol以上，这表明自旋交叉机制相比于卤鎓离子机理是更合理的。此外，计算也表明，Br比Cl (Int2^T vs  Int2'^T)更容易与烯烃作用，能量更低，因此具有良好的α-Br-β-Cl区域选择性。作者也同时计算了Br₂和Cl₂与Y(OTf)₃的反应活性顺序，显示活性顺序为双溴化>溴氯化>双氯化。最后，作者也根据反应的非线性效应实验结果和催化剂单晶结构，结合课题组之前的一些报道，提出了可能的手性控制模型，对该反应作了进一步阐释。

图6. DFT计算与可能的反应历程

总结

刘小华教授和冯小明院士课题组在自身发展的特色手性双氮氧-金属配合物（冯催化剂）的催化下，通过简单的卤代试剂组合作为卤源，在温和的条件下实现了缺电子烯烃的不对称双溴化、氯溴化以及双氯化反应，高对映选择性的得到了一系列手性双卤化物，为缺电子烯烃的不对称双卤化提供了一条有效的途径。控制实验和DFT计算表明，反应经过一个新型的三线态卤自由基塔式中间体，该历程成功解释了反应的优异区域和非对映选择性。感谢国家自然科学基金委对该研究工作的资金支持，也感谢北京大学深圳研究院吴云东院士在计算方面的帮助和鼎力支持。

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Enantioselective anti-Dihalogenation of Electron-Deficient Olefin: A Triplet Halo-Radical Pylon Intermediate

Dong Zhang,^# Maoping Pu,^# Zhenzhong Liu, Yuqiao Zhou, Zhendong Yang, Xiaohua Liu,*Yun-Dong Wu,* and Xiaoming Feng*

J. Am. Chem. Soc., 2023, 145, 4808–4818, DOI: 10.1021/jacs.2c13810

通讯作者介绍

刘小华，四川大学化学学院教授，博士生导师。2009和2019年获教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖（第二完成人）；2011年获教育部新世纪优秀人才计划资助；2012年获国家自然科学基金委优秀青年基金资助；2012年获国家自然科学奖二等奖（第二完成人）；2013年入选四川省学术和技术带头人后备人选；获霍英东青年教师基金资助；2013年获德国Thieme出版社Thieme Chemistry Journals Award 2013；2014年获四川大学“唐立新青年科技之星奖”一等奖；2015年获第二届中组部青年拔尖人才资助，享受国务院政府特殊津贴专家；2016年获Asian Core Program / Advanced Research Network Lectureship Award；2016年获国家杰出青年科学基金资助；2016年获四川大学青年科技人才奖；2017年国家百千万人才工程入选者和有突出贡献中青年专家。2018年获第六届中国化学会-英国皇家化学会青年化学奖；2018年获第十五届中国青年女科学家奖；2022年获中国化学会青年手性优化学奖。

https://www.x-mol.com/university/faculty/12781 

冯小明，四川大学化学学院教授，博士生导师。2002年获国家杰出青年科学基金资助，四川省有突出贡献优秀专家称号；2004年入选四川省学术与技术带头人和获国务院政府特殊津贴；2005年入选教育部长江学者特聘教授；2007年获宝钢优秀教师奖，人事部“新世纪百千万人才工程”国家级人选；2008年获教育部“长江学者和创新团队发展计划”创新团队资助（学术带头人）；2009和2019年获教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖（第一完成人）；2010年获国家创新研究群体资助（学术带头人）；2012年获国家自然科学奖二等奖（第一完成人），2013年当选中国科学院院士；2016年获中国化学会“手性化学奖”，2018年获中国化学会黄耀曾金属有机化学奖；2018年获第三届“未来科学大奖物质科学奖”；2019年荣获何梁何利基金科学与技术进步奖；2020年获全国创新争先奖章，陈嘉庚科学奖，杰出教学奖，四川省科技杰出贡献奖，2021年入选全国杰出专业技术人才，获中国化学会-中国石油化工股份有限公司化学贡献奖。

冯小明院士研究团队因科研工作和发展需要，诚聘博士后和研究助理数名，研究方向包括：1. 有机合成化学（包括金属有机化学、不对称合成、C-H键活化等）；2. 有机半导体材料合成；3. 高分子合成；4. 计算化学（包括量子化学，分子动力学模拟，第一性原理计算）。优秀博士后年薪不低于30万（税前），同时根据工作业绩额外给予一定绩效奖励。博士后可申请入住校内公寓，按国家有关规定缴纳五险一金。有意者请将详细个人简历（包括学习工作经历、研究内容简介、获得成果列表等）发送邮件至liuxh@scu.edu.cn（刘老师）并抄送至41638389@qq.com。

详情见课题组网页

https://www.scu.edu.cn/chem_asl/index.htm 

https://www.x-mol.com/university/faculty/12766