基于电化学氧化的钴催化立体专一性、区域选择性碳氢键/氮氢键活化插烯关环反应

手性二氢异喹啉酮（c-DHIQO）结构广泛存在于天然产物分子和药物分子中，同时也作为一类重要的手性骨架被应用于不对称催化，因此，该手性骨架的绿色高效构建一直是不对称合成化学的重要课题之一。近年来，利用不对称碳氢键活化策略构建手性分子受到化学家的关注，其中，9族过渡金属催化的不对称碳氢键/氮氢键活化插烯关环反应为手性二氢异喹啉酮的构筑提供了一类新颖的合成方法，主要的催化策略包括（图1A）：1）人工改造的金属酶不对称催化；2）手性环戊二烯基铑催化（Cp^XRh）；3）手性环戊二烯基钴催化（Cp^XCo）。然而，以上策略主要利用基于贵金属铑的手性催化剂，同时手性环戊二烯基配体和手性催化剂的合成繁琐冗长。因此，发展基于绿色低毒的地球丰产金属的不对称催化新策略合成手性二氢异喹啉酮显得尤为关键。另一方面，随着电化学领域的飞速发展，将电化学策略应用于有机合成化学，不仅可以避免当量氧化/还原剂的使用，且反应条件温和。但是基于电化学策略的地球丰产金属催化不对称碳氢键活化反应的研究尚未展开。

图1. 9族过渡金属催化的不对称碳氢键/氮氢键活化插烯关环反应合成手性二氢异喹啉酮。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

浙江大学化学系史炳锋教授（点击查看介绍）团队长期致力于发展绿色高效的廉价金属催化的不对称碳氢键活化新方法，自2019年以来，团队围绕廉价金属钴催化的不对称碳氢键活化，进行了系统而深入的探索，发展了两种不同模式的催化策略（图2）。策略一为伪四面体型非手性Cp^XCo(III)催化策略（Org. Lett. 2019, 21, 1895; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 19112；ACS Catal. 2022, 12, 9806），在该催化策略中，他们成功的发展了大位阻手性氨基酸和基于氢键作用的联萘酸两种手性配体（图2，Strategy I）。策略二为无Cp的正八面体钴催化策略（Strategy II），在策略二中，他们首先在2021年实现了Co(II)/螺环手型磷酸（SPA）协同催化体系（图2，Strategy IIa；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 23187），实现了螺中心手性的构建。最近，该研究团队又发展了新型Co(II)/Salox催化体系，该体系以廉价稳定的二价钴盐作为催化剂前体，合成简便且易于改造的Salox作为手性配体，现场氧化生成手性正八面体钴催化剂（图2，Strategy IIa；Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202202892; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210106; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202208912）。近日，史炳锋教授研究团队将电化学氧化与Co/Salox体系相结合，发展了基于电化学氧化策略的钴催化立体专一性、区域选择性的碳氢键/氮氢键活化插烯关环反应，实现了首例电化学策略的廉价金属催化的不对称碳氢键活化（图1B）。

图2. 三价钴催化不对称碳氢键活化催化策略

发展电化学氧化的不对称碳氢键/氮氢键插烯关环反应主要面临两大挑战：1）在电化学氧化过程中，由于Salox配体含有活泼的酚羟基，自身极易发生氧化；2）该反应的对映选择性决定步是烯烃的迁移插入过程。这就要求对手性配体本身进行理性的设计。根据该团队之前对于Co/Salox催化体系的机理研究，二价钴、Salox配体与底物形成八面体三价钴中间体，作者认为在Salox配体酚羟基的邻位（6-位）引入大位阻取代基，不仅可以阻止手性配体的解配位和配体游离导致的氧化失活，同时有效调控烯烃迁移插入的取向，从而实现高对映体选择性的控制（图1B）。在该研究思路的指导下，作者首先选取N-苯甲酰基-8-氨基喹啉（1a）作为标准底物，以苯乙烯（2a）为烯烃，对不对称插烯关环反应条件进行探索。初步研究表明在Salox配体6-位引入大位阻烷基基团可以有效的提高反应的产率以及对映体选择性。作者以Pt和网状玻璃碳电极（RVC）为阴极和阳极，以12 mol% 6-叔丁基Salox (L1-7)为手性配体、10 mol % Co(OAc)₂•4H₂O为钴源和NaOPiv为添加剂，在TFE为电解液中溶解搅拌6小时后，加入1.2当量2a并通入1 mA恒定电流在室温氮气条件下反应36 h（图3），便能以80%的产率和96% ee的对映体选择性获得环化产物3aa。值得一提的是该反应使用的是操作更加方便的未分隔型电解槽。

图3. Salox配体的筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者接着对苯乙烯的普适性进行了考察（图4A）。该反应体系对于供电子基、吸电子基以及大共轭的烯烃都可以给出中等到优秀的产率（52 – 82%）以及优秀的对映体选择性（86 – 98.5% ee）。然而，当将α-烯烃1-己烯（2j）取代苯乙烯时，作者发现该反应体系只能给出目标产物（3aj）74%ee的对映体选择性，同时产物存在的区域异构体（3aj’），并且两者的比例为76：24 rr（图4B）。为了解决对于α-烯烃的区域选择性的问题，作者以1-己烯（2j）为底物对反应条件进行进一步筛选。作者认为在反应体系中加入催化量的吡啶类配体可以进一步促进手性碳钴中间体立体选择性的形成，并且通过α-烯烃与吡啶之间的配体交换，实现烯烃的立体专一性的配位以及高区域选择性的迁移插入。研究表明，当反应体系中引入5 mol%的3,4,5-三氯吡啶（L2-7）时，该反应能够在5 mol% Co(OAc)₂•4H₂O和6 mol% L1-7的催化下得到98%， 94% ee目标产物3aj，同时对映体选择性提升至95：5 rr（图5）。

图4. 苯乙烯类底物普适性考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

图5. 针对α-烯烃反应条件筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在确立了对α-烯烃的反应条件后，作者对底物的普适性进行了考察（图6）。对于供电子基取代、吸电子基取代的苯甲酰类型底物，该反应均能够以较好的产率、优秀的对映体选择性和区域选择性得到目标产物。同时，该策略还兼容含有卤素、硅基、酮、酯等官能团的α-烯烃，对于由含有轴手性骨架（3at）、液晶功能分子（3au）、天然产物（3av）和二茂铁结构（3aw）衍生的α-烯烃以及也具有优秀的普适性。对于对称环状烯烃，该反应也可以顺利进行，得到含有连续两个手性中心的手性二氢异喹啉酮产物。

图6. 针对α-烯烃的反应普适性考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

接下来，作者利用循环伏安法测定不同条件下的Co^III/Co^II的氧化电位（图7）。初步研究表明，L1-7配体的引入可以有效的降低Co^III/Co^II的氧化电位，同时L2-7对于Co^III/Co^II的氧化电位的改变没有影响，这也说明了L2-7对于该反应区域选择性的调控发生在碳氢键活化之后。为了探究反应的机理，作者对反应过程中的反应中间体进行了合成分离以及当量转化（图8）。在恒定电压实验中，作者利用底物1a和Salox配体L1-7合成了5配位的碳-钴中间体(R_c)-Co-1，同时使用底物1a、配体L1-7和吡啶配体L2-7制备了6配位的碳-钴中间体(R_c)-Co-2-TCPy。随后的当量转化实验中，作者发现（R_c)-Co-1与苯乙烯（2a）发生关环反应时，可以高对映体选择性的得到产物3aa，说明（R_c)-Co-1是该反应可能的手性中间体。（R_c)-Co-1与2j反应时只能得到70% ee的3aj和74：26 rr的区域选择性，而在该反应中加入1.0 当量的L2-7时，产物3aj的对映体选择性和区域选择性均得到显著提升。同时，络合物(R_c)-Co-2-TCPy与2j反应时，也可以得到立体专一性和高区域选择性的产物3aj（94% ee，96：4 rr）。该系列实验表明Salox配体L1-7和吡啶配体L2-7双配体组合的催化体系是该策略优秀立体选择性和区域选择性的关键。

图7. 循环伏安曲线。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

图8. 机理研究：中间体的分离与当量转化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

综上，浙江大学化学系史炳锋教授团队报道了首例基于电化学氧化的钴催化立体专一性、高区域选择性不对称碳氢键/碳氮键插烯关环反应。该反应体系采用廉价易得的钴(II)盐作催化剂前体及6位叔丁基取代的Salox配体为手性，为手性二氢异喹啉酮骨架的高效绿色合成提供了新的方法。

这一成果近期在线发表于Angew. Chem. Int. Ed.上，文章的通讯作者是史炳锋教授，浙江大学博士后姚启钧博士为本文的第一作者，浙江大学2022级博士生黄凡芮、2019级直博生陈嘉豪和2019级本科生钟明宇等共同参与完成该课题。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Enantio- and Regioselective Electrooxidative Cobalt-Catalyzed C−H/N–H Annulation with Alkenes

Qi-Jun Yao, Fan-Rui Huang, Jia-Hao Chen, Ming-Yu Zhong, Bing-Feng Shi*

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202218533

作者简介

史炳锋，浙江大学求是特聘教授，博士生导师，国家杰出青年基金获得者。2001年本科毕业于南开大学化学系；2006年博士毕业于中科院上海有机所；2006-2010年先后在University of California at San Diego, The Scripps Research Institute进行博士后研究；2010年5月加入浙江大学化学系。先后获得国家自然科学基金优秀青年项目（2014）和杰青项目（2019）资助，入选浙江省万人计划（2018）、教育部青年人才计划（2017）和钱江人才（2013），曾获药明康德生命化学研究奖，日本化学会Distinguished Lectureship Award, Thieme Chemistry Journal Award，Gordon Research Conference主席奖，罗氏化学创新奖和明治乳业生命科学奖等奖励。现任美国化学会The Journal of Organic Chemistry副主编，《化学学报》、《有机化学》、《高等学校化学学报》、Chemical Research in Chinese Universities和Green Synthesis & Catalysis等期刊编委。主要从事惰性碳氢键的精准催化转化、不对称催化及天然产物和药物活性分子的合成研究。

史炳锋

https://www.x-mol.com/university/faculty/62215 

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