陈应春、杜玮、欧阳勤合作团队JACS：(E,E)-二烯酸直接作为可调控的亲核性(E,E)-或(Z,E)-二烯基等价物

羧酸由于固有的Brønsted酸性，直接用作碳亲核性试剂具有较大挑战。目前，以羧酸作为α-亲核原料主要通过以下策略：1）脂肪族羧酸在强碱的作用下经双去质子化，但碱性敏感官能团难以兼容（Scheme 1a）；2）不饱和羧酸预先制备为酯或酰胺，再通过σ-Lewis碱催化生成偶极离子中间体（Scheme 1b）。因此，直接采用游离羧酸作为有效的碳亲核试剂仍未实现。

Scheme 1. 间接使用羧酸作为碳亲核试剂的策略

四川大学华西药学院陈应春、杜玮和第三军医大学药化教研室欧阳勤利用团队发展的π-Lewis碱活化模式（Scheme 2a；J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 4809；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 26762），设想Pd(0)可选择性地与二烯酸γ,δ-双键络合，形成电中性的η²中间体V反转α位极性，实现二烯酸的α-位直接亲核进攻，而游离羧酸甚至可通过氢键作用协同活化亚胺等亲电试剂（Scheme 2b）。

Scheme 2. 𝜋-Lewis碱活化二烯酸作为亲核试剂反应

作者选用5-苯基-2,4-戊二烯酸1a和靛红亚胺2a为模板底物，在Pd₂(dba)₃和汤文军老师的手性配体L1的催化下高效获得了加成并脱羧的(E,E)-二烯化产物3a (Scheme 3)。该催化反应具有广泛的底物适应性，多类官能团以及复杂的结构都可以很好的兼容。

Scheme 3. 靛红亚胺和二烯酸E-选择性产物底物扩展

各种醛亚胺甚至脂肪族的醛亚胺也能获得不错的结果，而采用一些活化羰基亲电试剂取得了中等至良好的手性控制（Scheme 4）。

Scheme 4. 醛亚胺和其他亲电试剂E-选择性产物底物扩展

有意思的是，采用Pd/单膦配体L2可选择性生成Z式产物4a，而加入添加剂A1或A2能有效抑制钯催化条件下(Z,E)-4a向(E,E)-3a的转化。如Scheme 5所示，无论是酮亚胺还是醛亚胺，采用单膦配体L2或L5均能以中等至优异的收率、对映选择性和Z/E选择性获得相应二烯化产物。

 Scheme 5. Z式选择性产物底物扩展

根据先前的设计，二烯酸与亲电试剂发生加成后的二价钯中间体VI可被甲酸原位还原，从而保留羧基官能团生成β-氨基酸类化合物，从而实现常规催化策略难以实现的二烯酸的形式还原Mannich反应。该类产物可高效用于胆固醇抑制剂SCH47949 (13) 或明星药物Zetia的核心β-内酰胺中间体14的构建 (Scheme 6)。

Scheme 6. 二烯酸的形式还原Mannich反应及应用

作者对反应机理进行了详细研究。首先，采用肉桂酸15以及二烯酸的钠盐16作为底物，二者均不能发生类似转化。在同样反应条件下，二烯酸显示出比简单二烯更高的反应活性，而采用α氘代的二烯酸在Z-和E-式产物中的氘代率均没有发生改变，表明二烯酸在钯（0）作用下，经插烯活化与亲电试剂发生傅-克类型反应，随后经历了脱羧历程。由于采用(Z,E)-二烯酸18在双膦或单膦配体条件下观察到不同的结果，作者进一步结合详细的DFT计算阐释了配体调控的Z/E选择性控制。在双膦配体L1条件下，反应经过了外球型（outer-sphere）的加成模式和随后的外球型脱羧过程获得了E-选择性的产物。相反，采用单膦配体L2时，反应经过了内球型（inner-sphere）的加成模式和随后的内球型脱羧过程获得了Z-选择性的产物 (Scheme 7)。

Scheme 7. 机理研究

在该工作中，二烯酸可被π-Lewis碱活化直接作为的碳亲核试剂，高立体、区域选择性地与亚胺等反应，得到脱羧的二烯化产物或还原的Mannich类型产物。作者通过配体调控可以获得优秀对映选择性的E-和Z-选择性的产物，并通过系列控制实验和DFT计算理论阐明了催化反应的机制。这项工作进一步展示了新发展的𝜋-Lewis碱催化模式的应用价值。

该工作发表在J. Am. Chem. Soc.上，合成工作主要由四川大学华西药学院硕士研究生谭顺中和博士生陈鹏完成，第三军医大学药化教研室朱磊博士完成相关的DFT计算研究。

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Use of (E,E)-Dienoic Acids as Switchable (E,E)- and (Z,E)-Dienyl Anion Surrogates via Ligand-Controlled Palladium Catalysis

Shun-Zhong Tan, Peng Chen, Lei Zhu, Meng-Qi Gan, Qin Ouyang*, Wei Du*, and Ying-Chun Chen*

J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI: 10.1021/jacs.2c10004