上海有机所刘国生、南开大学王飞JACS：光电催化去耦自由基接力实现苄位碳氢键高效不对称氰化反应

催化不对称碳氢键官能化是手性分子合成最为简洁的策略之一。中国科学院上海有机化学研究所刘国生（点击查看介绍）团队一直以来致力于自由基参与的选择性碳氢键官能化。2016年，他们首次提出了“自由基接力”策略，实现了铜催化苄位C-H键的不对称氰化反应 （Science 2016, 353, 1014–1018, 点击阅读详细）。此后，该小组又陆续报道了铜催化苄位C-H键的不对称芳基化和不对称炔基化等反应。近日，该团队发展了“去耦自由基接力”策略，实现了光电协同催化苄位碳氢键的高效不对称氰化反应，相关成果发表在JACS 上。通讯作者为刘国生研究员与南开大学王飞研究员，上海有机所在读博士生樊文峥和赵雪垚为共同第一作者。

在已报道的铜催化自由基接力策略实现C-H官能化反应中，铜催化剂需要扮演两种角色：其一是与氧化剂发生单电子转移（SET）反应产生二价铜和杂原子自由基物种，进一步与C-H键发生氢原子转移反应（HAT）；其二是转移金属化后的二价铜能够捕获碳自由基，实现自由基中间体的选择性官能团化。然而，当HAT速率较缓慢时，由于杂原子自由基的活性很高，可以发生多种副反应。另外，二价铜物种也易通过歧化反应发生亲核试剂的氧化偶联而还原为一价铜。因而，之前的反应体系存在一定的底物局限性。在本文中，作者发展了光电催化体系，引入蒽醌类光敏剂作为HAT催化剂，通过电化学氧化产生二价铜氰物种，实现了HAT速率与二价铜氰物种产生速率的分别调控，从而使反应能够适用于更为广谱的底物。

作者以1a为底物，发现以2-氯蒽醌作为光敏剂，电流为2.5 mA时，可以取得最佳的结果（90%产率，78% ee）。但这一条件对于不同电性的底物不具有普适性。通过对光敏剂结构的改造以及电流的调控，可以实现缺电子底物1b和富电子底物1c的高效不对称氰化反应。而这些底物在此前以NFSI作为氧化剂的体系中反应效果均不佳。

作者对反应机理进行研究。正丁基苯能够明显淬灭激发态2-氯蒽醌，而叔丁基苯则未表现出明显的淬灭效应，这说明激发态的2-氯蒽醌与底物之间更可能发生HAT而非SET过程。更进一步，使用5作为底物时，作者没有观察到环丙基开环的结果，这与已报道的历经芳基自由基阳离子中间体的转化反应明显不同。因而，作者认为激发态光敏剂通过HAT历程攫取底物苄位的氢原子。以1a作为淬灭剂，对不同电性蒽醌的Stern-Volmer实验证实缺电子蒽醌的发光更易被淬灭，这代表了不同电性蒽醌的HAT能力，也为不同类型底物反应的光敏剂选用提供了参考。

动力学同位素实验证明HAT是反应的决速步骤。循环伏安法的结果证明AQH的氧化电位与一价铜的氧化电位有明显的差距，AQH的氧化可以在更低的阳极电位下发生。为进一步阐明反应机理，作者对反应过程进行跟踪。以1e为底物，在1 mA电流下，仅能得到30%产率，反应的物料守恒很差。反应存在很长的诱导期，诱导期中底物不断消耗，而只有很少的产物生成。在诱导期内，反应的阳极电位较低，不足以实现一价铜的氧化，但可以实现还原态蒽醌的氧化再生。而使用4 mA电流时，反应只有很短的诱导期，其阳极电位快速上升到可以顺利实现一价铜氧化，最终反应可以得到72%产率。这一实验说明了电流大小的重要性：在反应体系中，需要增大电流至阳极电位足以实现一价铜的氧化，才能得到较好的结果。这一结论也得到了恒压电解实验的验证。

上述的机理研究信息为作者进行底物普适性考察提供了指导。通过改变光敏剂和调节电流，作者可以实现从缺电性底物到高度富电性底物的C-H不对称氰化反应。作者还将反应结果与NFSI作为氧化剂时的结果进行对比，发现现有体系具有更高的效率，能够实现诸多此前无法实现的反应。该方法同样可以用于一些生物活性分子的后期修饰。

总结

上海有机所刘国生研究员和南开大学王飞研究员团队提出了“去耦自由基接力”策略，借助光电催化手段，实现了苄位C-H键高效不对称氰化反应。这一策略给自由基参与的碳氢键官能团化反应提供了新的思路。另外，最近厦门大学徐海超教授课题组也发表了相似的工作 (Nat. Catal., 2022, 5, 943-951)。

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Electrophotocatalytic Decoupled Radical Relay Enables Highly Efficient and Enantioselective Benzylic C–H Functionalization

Wenzheng Fan, Xueyao Zhao, Yunshun Deng, Pinhong Chen, Fei Wang*, and Guosheng Liu*

J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI: 10.1021/jacs.2c09366

导师介绍

刘国生

https://www.x-mol.com/university/faculty/15593