Angew. Chem.：不对称合成N-N联吲哚轴手性化合物

轴手性作为手性的一种特殊形式广泛存在于众多的天然产物以及功能材料中，也可作为手性催化剂或配体的重要骨架应用于不对称催化领域。近些年来，轴手性化合物在药物领域的重要作用也日益凸显，吸引了众多合成化学家以及药物化学家置身于这一领域，众多轴手性骨架相继被发现并实现其不对称合成。

目前，轴手性研究仍然主要以C-C键连接的轴手性，如联芳基、苯乙烯等轴手性骨架为主。进入21世纪以来，C-N轴手性逐渐吸引了化学家们的重视，众多天然产物，如Murrastifoline-F，抗肺癌药物Sotorasib，以及手性配体相继被发现并取得应用。

然而，令人惊讶的是，与C-C以及C-N相对应的N-N轴手性自1931年被证实存在以来，一直没有引起化学家的足够重视，其不对称合成一直是一个难点和挑战。直到2021年，卢一新课题组 (Chem 2021, 7, 2743，点击阅读详细) 和刘人荣课题组 (J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 15005，点击阅读详细) 分别通过小分子催化和路易斯酸催化报道了N-N轴手性化合物的不对称合成，首次通过不对称催化策略实现N-N轴手性化合物的构筑。随后，李鑫、石枫、赵宇以及刘人荣课题组又分别报道了几例小分子催化N-N轴手性合成的策略（图1）。

图1. N-N轴手性化合物不对称合成

然而，目前所报道的方法局限于吡咯和非联芳轴手性化合物的构筑，对作为众多天然产物核心骨架的N-N联吲哚轴手性的合成仍然是一个难点。近日，青岛大学刘人荣教授（点击查看介绍）课题组通过从头构建吲哚策略首次实现对映选择性合成 N-N 联吲哚轴手性化合物。反应具有条件温和、官能团耐受性好、收率高、对映选择性好等优点。通过与中国科学院深圳先进技术研究院的李英姿博士合作，对反应的机理进行研究，并发现该类N-N轴手性化合物具有非常高的旋转能垒，为其进一步在医药和配体研究领域的应用奠定了基础。

图2. N-N联吲哚轴手性化合物普适性考查

作者通过两步策略，酮酸酯与1-氨基吲哚首先反应形成烯胺中间体，进而在钯催化下构筑吲哚环，实现目标N-N轴手性联吲哚轴手性化合物的构筑。通过对各种酸、配体和催化剂筛选和优化，反应在最优条件下，能够以两步86%的总收率，92%的对映选择性得到目标N-N联吲哚化合物3a。底物普适性考查发现反应具有非常广的官能团兼容性，吲哚苯环上无论连有吸电子基或给电子基时都能以较高的产率和对映选择性得到目标产物（图2）。

除了N-N联吲哚外，通过该方法还可以高效合成吲哚-吡咯、吲哚-咔唑以及具有手性 N-N 轴的非联芳基吲哚轴手性化合物，同样能够以较高的收率和良好的对映选择性得到N-N轴手性化合物，体现了该策略在N-N轴手性多样性构筑方面的优势（图3）。

图3. 其它N-N轴手性化合物普适性考查

作者还进行了克级规模实验，以84%的收率和92%的ee值给出目标产物，证明了反应得可靠性。作者又对该反应的潜在应用做了研究，8和9两个溴化产物的合成为进一步交叉偶联转化奠定了基础，这对于后期构建潜在药物活性分子库研究具有非常重要的意义。此外，作者还合成了N-N联吲哚单膦配体，为N-N轴手性配体提供了一条新的思路（图4）。

图4. 克级规模反应及转化

通过对反应机理进行DFT计算（图5），结果表明反应第一步形成的顺式烯胺中间体通过钯催化氧化加成，去质子化形成四元环钯物种，进而通过重排以及还原消除得到最终目标产物。同时计算得出N-N轴手性化合物的消旋能垒为39.1 kcal/mol，也进一步证明了其立体化学的稳定性。

图5. 反应机理研究

综上，刘人荣教授团队首次实现了N-N联吲哚轴手性化合物的不对称合成，高对映选择性获得一系列N-N轴手性联吲哚、吲哚-吡咯、吲哚-咔唑以及具有手性 N-N 轴的非联芳基吲哚轴手性化合物，该工作为实现N-N轴手性化合物的构筑提供了重要研究思路，这将激发更多的研究者发展新的催化策略来实现N-N轴手性化合物的合成。

这一成果近期发表在《德国应用化学》(Angew. Chem. Int. Ed.) 上，文章的第一作者是青岛大学2020级硕士研究生张鹏，通讯作者是青岛大学刘人荣教授和中科院深圳先进研究院的李英姿博士。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Enantioselective Synthesis of N-N Bisindole Atropisomers

Peng Zhang, Qi Xu, Xiao-Mei Wang, Jia Feng, Chuan-Jun Lu, Yingzi Li,* and Ren-Rong Liu*

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI:10.1002/anie.202212101

导师简介

刘人荣，青岛大学化学化工学院教授，泰山学者青年专家。2013年于华东师范大学取得博士学位，2013至2019年分别在浙江工业大学、浙江大学/九洲药业、科罗拉多州立大学从事教学及科研工作，2019年10月起就职于青岛大学。获Thieme Chemistry Journal Award（2022）, 上海市优秀博士论文（2014）及浙江省151人才第三层次等奖励。刘人荣课题组近期研究重点在不对称轴手性合成，成功发展了N-N联吡咯的去对称化反应以及脒类化合物的不对称Buchwald-Hartwig偶联反应，实现了N-N及C-N轴手性联芳基骨架的高效构筑(J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 15005；Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 21718)。

https://www.x-mol.com/groups/Liu_renrong