冯小明院士团队Angew VIP：烯烃与联烯的不对称[2+2]环加成反应

手性环丁烷化合物广泛存在于在多种天然产物中，由于其独特的刚性结构，不但常用于结构导向的药物分子中，还是构建复杂分子的高效合成子，引起了合成化学家和药物化学家们的广泛关注。通过烯烃与联烯的高效不对称[2+2]环加成反应构建该类骨架主要由过渡金属金催化体系及手性噁唑硼烷催化体系实现。在以往的报道中烯烃的底物局限于连接有强供电子基团的活化烯烃、一些多取代弱活化烯烃和少部分非活化烯烃，与苯乙烯的反应仍是挑战。难点主要包括以下几个方面：（1）苯乙烯缺乏强供电子基团，反应活性较低；（2）苯乙烯在催化体系中易发生聚合；（3）苯乙烯与催化剂之间缺乏强的相互作用。

基于上述研究背景，四川大学冯小明院士（点击查看介绍）和刘小华教授（点击查看介绍）研究团队利用课题组特色的冯催化剂（手性双酰胺氮氧/金属配合物）实现了单取代及二取代烯烃与联烯酰胺的高效不对称[2+2]环加成反应，为新型轴手性环丁烷化合物的合成提供了高效绿色的新路径（图1）。

图1. 烯烃与联烯的不对称[2+2]环加成反应

作者使用含有双齿配位的联烯酰胺底物A1与苯乙烯底物B1进行条件筛选时发现中心金属的种类与配体芳环上的取代基对反应结果影响较大。最终以Mg(NTf₂)₂为金属盐，芳环上为2,6-二甲基-4-Br取代的手性双酰胺氮氧配体L₃-PiMe₂Br作为最优条件进行底物扩展。改变苯乙烯芳环上取代基的位置及电性，均能以中等至良好的收率和优异的对映选择性得到轴手性环丁烷产物。此外，乙烯基萘、乙烯基噻吩、烯醚和烯基硫醚类底物均能以较好结果得到目标产物。α-取代的苯乙烯甚至是非活化的脂肪烯烃也适用于该温和的手性路易斯酸催化体系（图2）。

图2. 部分底物扩展

为了得到有用的含四元环的螺环骨架，作者扩展了具有环外双键的烯烃的底物。不同的环尺寸及各种取代芳环的环外烯烃底物均能与联烯酰胺底物A1顺利反应得到螺环轴手性环丁烷，且稠环与杂环衍生的环外烯烃底物也均适用于这一催化体系。该催化策略同样可以用于复杂天然产物及药物分子（如雌酚酮、维生素E、羟甲香豆素、非诺贝特、吲哚美辛、吉非罗齐）的后期修饰（图3）。

图3. 部分底物扩展

此外，1,2-二取代烯烃的构型对反应活性和立体选择性有很大影响。E式烯烃底物B54和B56相对于Z式烯烃底物B55和B57的反应活性更高，初步的DFT计算表明，反应活性的差异很可能归因于烯烃底物与手性路易斯酸催化剂的空间位阻作用。

为了展示该催化体系的合成价值，作者进行了放大量实验，能够以克级规模得到高对映选择性的轴手性环丁烷产物C24。作者也对产物的官能团进行了衍生，Suzuki偶联反应及噁唑烷酮导向基的水解反应均能顺利发生。天然氨基酸L-Phe衍生物还能以高非对映选择性与水解产物G2进行缩合反应。此外，多取代手性环丁烯产物C54的碳碳双键能够分别发生氢化还原及氧化裂解得到对映体富集的环丁烷与环丁酮产物（图4）。

图4. 放大量与衍生

为了更深入地了解反应过程，作者进行氘代实验及DFT计算。结果表明，该反应是通过短寿命两性离子中间体的分步机理进行的，过渡态TS1_S的自由能比TS1_R低2.2 kcal/mol，而Int2_S的自由能量比Int2_R的自由能低1.0 kcal/mol，这说明S构型产物的形成在动力学和热力学上都是优势的，酰胺基团同侧的亚甲基来自苯乙烯底物B1。而对于R构型产物，酰胺基团同侧的亚甲基来自联烯酰胺底物A1。过渡态TS1_S、TS1_R的弱相互作用力分析表明苯乙烯底物与配体中酰胺芳环部分之间的π-π相互作用对于对映选择性的控制至关重要（图5）。

图5. DFT计算及弱相互作用力分析

综上，冯小明院士和刘小华教授团队实现了手性双氮氧-金属配合物（冯催化剂）催化的单取代及二取代烯烃与联烯酰胺的不对称[2+2]环加成反应，以高收率及高对映选择性得到一系列新型轴手性环丁烷化合物。机理实验及DFT计算研究揭示了烯烃底物与配体中酰胺芳环部分之间的π-π相互作用对于对映选择性的控制至关重要。

这一成果近期以Very Important Paper (VIP) 发表在《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed.）上。文章的第一作者是四川大学博士研究生肖万龙；四川大学冯小明院士、刘小华教授为共同通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Enantioselective [2+2] Cycloaddition of Allenyl Imide with Mono-, or Disubstituted Alkenes

Wanlong Xiao, Lichao Ning, Shuang Xin, Shunxi Dong, Xiaohua Liu,* and Xiaoming Feng*

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202211596

冯小明院士团队诚聘专职博士后及科研助理：

招聘岗位：专职博士后 10人；研究助理 3人。

研究领域：量子化学计算，分子动力学模拟；有机合成化学（金属有机，不对称合成，C-H键活化等）；高分子合成；有机半导体材料合成。

联系人：刘小华教授

邮箱：liuxh@scu.edu.cn

https://www.scu.edu.cn/chem_asl/Others/Career.htm 

导师介绍

冯小明

https://www.x-mol.com/university/faculty/12766 

http://www.scu.edu.cn/chem_asl

刘小华

https://www.x-mol.com/university/faculty/12781