NUS许民瑜课题组Nat. Synth.：可见光催化杂芳基糖基砜的脱磺化交叉偶联反应

无论是在大自然中还是在合成实验室中，糖苷都是一类不可忽视的化合物，在多种生命过程中都发挥着重要作用。其中，C-糖苷（糖基的C₁直接与配基的碳原子相结合）更是备受关注，它们结构多样，具有广泛的生物活性（图1a），包括抗氧化、抗炎、抗糖尿病、抗癌、保肝、抗病毒、抗菌、镇痛和免疫调节活性。另一方面，由于C-糖苷键对酶和化学水解都具有较好的耐受性，因此可用于药物开发或重要生物学过程的研究（如蛋白质的翻译后修饰）。据报道，天然存在的O-糖苷KRN7000的C-糖苷变体对小鼠的抗疟疾和抗黑色素瘤效力比母体分子强几个数量级。与生物合成相比，利用化学合成方法来制备天然存在的C-糖苷及其类似物或许是一种更可靠的途径（图1b）。然而，这些反应通常需要强酸性、还原性、氧化性、毒性/自燃性试剂或金属配合物，因此必须要对糖基供体中的多个亲核和Brønsted酸性羟基进行保护以避免竞争性副反应，这又会导致路线长、成本高、底物范围局限等等问题。

近年来，可见光诱导的交叉偶联反应已成为构建C-C和C-B键的有力工具，并且该过程操作简单，无需使用苛刻的试剂、金属助剂或催化剂，不过该反应很少用于复杂C-糖苷化合物的合成。近日，新加坡国立大学（NUS）的许民瑜（Ming Joo Koh）教授课题组报道了可见光催化杂芳基糖基砜的脱磺化交叉偶联反应（图1c），高效、高立体选择性地制备了一系列有价值的C-烷基、C-烯基、C-炔基、C-杂芳基和S-芳基/烷基糖苷化合物。机理研究表明，糖基自由基是通过可见光促进的Hantzsch酯-碱基EDA复合物（electron donor-acceptor complex）活化杂芳基糖基砜原位产生的，随后与烯烃进行立体选择性交叉偶联反应。相关成果于近日发表在Nature Synthesis 上。

图1. C-糖苷的重要性及其合成策略。图片来源：Nat. Synth.

首先，作者选择丙烯酸酯3（1.5 equiv.）为偶联试剂、Hantzsch酯4（1.5 equiv.）为电子供体于蓝光LED（λ_max=465 nm; 12 W）照射下评估了不同D-呋喃甘露糖前体的偶联效果，发现糖基（2-吡啶基）砜1（α:β = 1:1，白色固体，能以克级规模进行制备）可以在室温下储存数月且分解最少，并且在CsOAc（1.5 equiv.）为碱、DMSO为溶剂的条件下于室温反应24 h后，能以93%的产率得到单一的α-异头物——C-烷基糖苷5（图2a）。对照实验表明CsOAc、Hantzsch酯4和蓝光LED至关重要，缺一不可。另外，2-脱氧-D-葡萄糖（2-吡啶基）砜衍生物2（α:β=2.7:1）也能与丙烯酸酯3在标准条件下进行交叉偶联反应，并以90%的产率获得α-6。

图2. 反应条件优化和机理研究。图片来源：Nat. Synth.

为了进一步探究反应机理，作者通过紫外/可见吸收光谱对反应组分进行了分析（图2b），结果显示2-吡啶基砜1和CsOAc在可见光区域（> 400 nm）几乎没有吸收，而Hantzsch酯4则表现出较大吸收，但是将1和4混合后却未检测到明显的变化。然而，4和CsOAc的混合物（溶于DMSO后呈浅黄色溶液）则显示出明显的红移，这表明两种组分之间可能形成有色EDA复合物。另外，尽管1、4和CsOAc的混合物溶于DMSO后呈亮黄色溶液，但吸收光谱没有观察到显著变化，这些结果与实验观察结果相一致。如图2c所示，当体系中无偶联试剂时，1能以84％的产率转化为加氢脱磺化产物8；而1和乙烯基环丙烷9的交叉偶联反应则观察到环裂解加合物10，这表明自由基物种可能由1生成，该物种要么被4还原（无烯烃的情况下），要么与9加成得到易开环的环丙烷取代的烷基自由基。在此基础上，作者提出了可能的反应机理（图2d）。首先，Hantzsch酯4和CsOAc结合后形成能够吸收可见光的有色EDA复合物I，后者与2-吡啶基砜11络合后并用蓝光LED进行照射，经光诱导的单电子转移（I→11）产生III和IV，其中III易脱磺酰化并提供糖基自由基V（由异头效应稳定）和亚磺酸盐副产物。随后，V与偶联试剂12进行动力学控制的位点选择性和非对映选择性加成并产生第二个烷基自由基，后者在IV（由重芳构化为吡啶驱动）的存在下很容易氢化，并以高异头选择性提供所需产物13。

图3. 糖基砜的底物范围。图片来源：Nat. Synth.

在最优条件下，作者对糖基（2-吡啶基）砜的底物范围进行了考察（图3），结果显示不同的2-脱氧糖（14-22、27、28）、氨基糖（23）、大位阻唾液酸衍生物（24、25）、带有游离羟基的未保护糖（26-36）、带有不同保护基的糖（37-43）以及寡糖（22、29、30、43）均能兼容该反应，以良好至优异的产率和非对映选择性得到所需的C-烷基糖苷，特别是产物37还能以克级规模进行制备（产率：87%）。其次，作者探究了偶联试剂的底物适用性（图4），结果显示丙烯酸酯（53、56、57）、丙烯酰胺（47、54）、丙烯腈（48）、乙烯基砜（49）、乙烯基膦酸酯（50）、乙烯基硼酸酯（51）甚至活性较低的乙烯基硅烷（52）、苯乙烯（55）和乙酸烯丙酯（63）均能顺利地转化为所需产物，即使底物中含有额外烯基（56）或末端炔烃（57）也不影响。值得一提的是，该方法还能制备氨基糖（60）、氨基酸（58、61）和肽（59）的糖苷缀合物，后者在体内肽稳定性研究或糖肽药物研发中具有潜在用途。另外，类药物分子62和66（含多个Lewis酸性/碱性官能团）也能在光诱导下以高产率合成。最后，作者发现杂芳基糖基砜（11或44）与其它偶联试剂（如：卤代烯烃、卤代炔烃、杂芳基砜、二硫化物）也能在标准条件下进行交叉偶联反应，并以较好的收率和非对映选择性得到相应的C-烯基（67-77）、C-炔基（78）、C-杂芳基（79-81）以及S-芳基（82）和S-烷基（83、84）糖苷。

图4. 偶联试剂的底物范围。图片来源：Nat. Synth.

总结

许民瑜教授课题组从简单易得的杂芳基糖基砜出发，在可见光的作用下实现了脱磺化交叉偶联反应，成功地合成了一系列C-烷基、C-烯基、C-炔基、C-杂芳基以及S-芳基/烷基糖苷化合物。该反应条件温和、底物范围广、官能团耐受性好，为糖苷类化合物的合成提供了新的策略。

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Visible light activation enables desulfonylative cross-coupling of glycosyl sulfones

Quanquan Wang, Boon Chong Lee, Ting Jun Tan, Yi Jiang, Wei Han Ser, Ming Joo Koh

Nat. Synth., 2022, DOI: 10.1038/s44160-022-00162-w