MacMillan组Nat. Chem.：集群式合成低聚吡咯并吲哚啉类天然产物

在自然界中，许多生物会产生庞大家族体系的天然产物代谢物，这些家族化合物具有相关的分子结构，以此来增加功能多样性，并有助于获得进化优势。生物体产生这些化合物的一个常见途径就是寡聚，比如通过一系列酶催化反应以迭代的方式向低聚物链上添加单体，以产生新的次级代谢产物。低聚吡咯并吲哚啉类天然产物是一类引人注目的生物碱，最初分离自腊梅属、夏腊梅属等植物，结构中包含多个环状色胺单元，具有镇痛、抗菌、抗真菌和抗病毒等多种生物活性。这些化合物引起了化学家的兴趣，不少工作都是以合成这个家族的一些特定成员为目标。不过，由于合成聚合度较高（n > 2）的低聚吡咯并吲哚啉类天然产物需要精细控制多个单体与单体的连接，难度很高，成功的案例寥寥无几。而要想更进一步，找到一个理想的策略进行多样化集群式合成，更是难上加难。

近日，美国普林斯顿大学化学系的David W. C. MacMillan教授在Nature Chemistry 上发表的论文做出了重要突破，他们通过不对称铜催化的迭代应用合成了6个不同低聚吡咯并吲哚啉类天然产物：hodgkinsine、hodgkinsine B、idiospermuline、quadrigemine H以及isopsychotridine B和C。由于所选用的小分子催化剂性质可调，该策略还可用于合成非天然产物quadrigemine H型生物碱。

图1. 低聚吡咯并吲哚啉类天然产物结构。图片来源：Nat. Chem.

低聚吡咯并吲哚啉类天然产物的生源合成过程可能如图2所示。在酶的氧化下，色胺失去一个电子和质子，得到C3位和C7位两种自由基中间体，两种色胺单体通过C3位或者C7位的偶联迭代反应得到hodgkinsine、quadrigemine H和isopsychotridine三种寡聚物。

图2. 低聚吡咯并吲哚啉类天然产物的生源合成。图片来源：Nat. Chem.

作者的合成设计路线如图3所示，亲核性的色酰胺单体化合物1和亲电性的碘代单体2在铜催化剂的作用下发生二聚得到二聚体化合物3，3不具有亲核性，在负氢还原剂存在的条件下酮羰基选择性还原后可以得到具有亲核性的二聚体4。

而迭代的不对称芳基化/还原反应则有可能控制寡聚进程，如图3b所示，色酰胺单体1在铜催化剂和负氢还原剂的作用下，C3位和C7位发生偶联，二聚后生成化合物4，4再次发生迭代的铜催化及还原，得到三聚体化合物5，以此继续迭代，生成四聚体化合物6，这些分别是不同类型天然产物的骨架。

图3. 单体的设计以及催化剂控制的寡聚过程。图片来源：Nat. Chem.

首先，作者以色酰胺1为底物，对芳基化反应进行了催化剂的筛选。如图4所示，当选用BOX配体和铜盐形成的催化剂，ClO₄^-为抗衡阴离子，0.02 M浓度的条件下反应，能以98%的收率和86%的ee 值得到二聚体化合物3（entry 5）。而在该条件下，亲电性的单体化合物2以及二聚体3都不会进一步发生聚合，从而可以控制反应的进程。

图4. 色酰胺芳基化反应的条件筛选。图片来源：Nat. Chem.

接下来作者从亲核性的色酰胺单体1出发，在催化剂7的作用下和亲电性的碘代单体2反应，生成二聚体3，负氢还原剂还原酮羰基得到化合物4，继续在催化剂7的条件下和化合物2反应，随后负氢还原剂还原得到三聚体5，再次迭代偶联得到四聚体6。化合物4和N-氯代邻苯二甲酰亚胺（NCP）反应，在吲哚的3位引入氯原子并形成氧化吲哚，接着和取代的色胺N₁-Bn-N-Moc-tryptamine反应，吲哚3位发生取代，得到一对非对映异构体8和9，随后分别在Red-Al的条件下环化并还原亚胺和酰胺，在钠/液氨的条件下消除苄基保护基得到寡聚物hodgkinsine和hodgkinsine B。作者从化合物5出发，经历同样的过程得到化合物10，继续发生官能团化，共八步得到quadrigemine H，实现了该化合物的首次全合成。Quadrigemine H和碘甲烷反应得到相应的甲基碘化铵盐，并由X-射线单晶衍射确定了结构；而从化合物6出发，经历同样的四步反应，以最长线性步骤12步得到isopsychotridine B和C。

图5. 集群式的寡聚物全合成。图片来源：Nat. Chem.

他们又从亲核性的二聚体化合物4出发，在催化剂7对映异构体的作用下和单体2反应，得到化合物12，再经历4步类似的转化，得到非天然产物quadrigemine（14）及其非对映异构体14'。

图6. 两个非天然产物的合成。图片来源：Nat. Chem.

——总结——

MacMillan教授报道了铜催化的不对称迭代反应，并将其用于6种不同低聚吡咯并吲哚啉类天然产物hodgkinsine、hodgkinsine B、idiospermuline、quadrigemine H以及isopsychotridine B和C集群式的简洁、高效全合成。由于所选用的小分子催化剂性质可调，该策略还可用于合成非天然产物quadrigemine H型生物碱。这些反应操作简便，产率和对映选择性都较为优秀，对于低聚吡咯并吲哚啉类天然产物的多样性合成及生源合成研究都具有重要意义。

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Catalyst-controlled oligomerization for the collective synthesis of polypyrroloindoline natural products

Nat. Chem., 2017, DOI: 10.1038/nchem.2825