南开大学王晓晨课题组JACS：通过二氢吡啶中间体实现吡啶和吡啶药物的C3位三氟甲硫基化和二氟甲硫基化

将含氟官能团引入药物分子中可以提高药物的细胞膜渗透性、靶标特异性和代谢稳定性。三氟甲硫基（SCF₃）是亲脂性最高的官能团之一，二氟甲硫基（SCF₂H）的氢原子具有弱酸性可以与酶形成氢键，目前已有多个含有SCF₃和SCF₂H的药物被批准上市（图1a）。

吡啶是药物分子中最常见的杂环，据统计，美国食品药品监督管理局在2015年至2020年间共批准上市164个小分子药物，其中，28个药物含有吡啶环，22个药物含有哌啶环（还原的吡啶）。因此，吡啶的C-H键官能化反应具有很高的应用价值。然而，吡啶的C-H键三氟甲硫基化和二氟甲硫基化仍然缺少实用可行的方法，目前主要依赖官能团转化合成SCF₃或SCF₂H取代的吡啶。因此，建立吡啶的C-H键三氟甲硫基化和二氟甲硫基化新方法，将对药物研发具有重要的推动作用（图1b）。

南开大学王晓晨（点击查看介绍）课题组一直致力于有机硼催化化学的研究，该课题组之前通过硼烷催化吡啶硼氢化生成的二氢吡啶中间体（ACS Catal. 2021, 11, 10824–10829; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 18452–18456; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 5817–5820），建立了一种吡啶C3位C-H键烷基化的新方法（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 4810−4818）。近日，王晓晨课题组在该工作的基础上，成功实现了吡啶C3位的三氟甲硫基化和二氟甲硫基化反应。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（图1c）。

图1. 吡啶C3位三氟甲硫基化和二氟甲硫基化反应

在吡啶的C3位烷基化反应中，取代和氧化芳构化串联进行，亲电试剂同时作为负氢接收体来促进氧化芳构化；而常见的杂原子亲电试剂一般无法接收负氢。因此，作者尝试将取代和氧化芳构化分拆为独立的两步反应：首先SCF₃亲电试剂与二氢吡啶反应生成SCF₃取代的二氢吡啶，然后通过外加氧化剂，将SCF₃取代的二氢吡啶转化为SCF₃取代的吡啶。经过条件筛选，作者发现使用上海有机所沈其龙老师研发的N-三氟甲硫基糖精作为亲电试剂，空气作为氧化剂，可以成功实现该过程。C2,C3,C4位单取代和多取代吡啶都获得了比较满意的结果（图2）。随后，作者换用N-二氟甲基硫基邻苯二甲酰亚胺作为亲电试剂，顺利实现了吡啶C3位的二氟甲硫基化。

图2. 吡啶C3位三氟甲硫基化的底物拓展

作者尝试将该转化应用于多种含吡啶结构的药物分子中，得到了12种三氟甲硫基化修饰和6种二氟甲硫基化修饰的药物分子，体现了该方法在药物分子后修饰方面的应用潜力（图3）。

图3. 药物分子的后期官能团化修饰

此后作者发现该反应在克级反应中仍可以表现出较高的收率。而且，三氟甲基硫基化和二氟甲基硫基化产物可转化为相应的亚砜和砜。

总结

南开大学王晓晨课题组实现了吡啶的C3位三氟甲硫基化和二氟甲硫基化反应，该方法底物范围广，官能团兼容性高，适用于药物分子后修饰，具有很高的应用价值。而且，该工作预示了其他杂原子亲电试剂在该策略中的潜在适用性。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

C3-Selective Trifluoromethylthiolation and Difluoromethylthiolation of Pyridines and Pyridine Drugs via Dihydropyridine Intermediates

Xin-Yue Zhou, Ming Zhang, Zhong Liu, Jia-Hao He, and Xiao-Chen Wang*

J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI: 10.1021/jacs.2c06776

导师介绍

王晓晨

https://www.x-mol.com/university/faculty/63636