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Green Chem.:新型电磁研磨设备促进的无溶剂Suzuki–Miyaura偶联反应

获得诺贝尔奖的Suzuki–Miyaura交叉偶联反应是构建C-C键的经典方法之一,反应一般是在溶液中进行,对于固态的Suzuki-Miyaura反应却鲜有报道。在过去几年,球磨促进的化学合成法由于其独特的合成优势:如无需有机溶剂参与、高效绿色环保、操作简单以及实现通过溶液反应无法获得的产物(难溶解的底物)等,受到化学家的广泛关注。Ito课题组报到了在球磨的条件下,实现了高效的Suzuki–Miyaura交叉偶联反应。该策略具有广泛的底物范围,提出了添加烯烃添加剂作为分散剂来抑制钯催化剂纳米颗粒的聚集,同时烯烃添加剂还可以作为零价钯物种的稳定剂,从而促进固态的C-C键的交叉偶联。然而,同现有的大多数球磨合成法一样,需要添加辅助研磨剂和使用大量的催化剂。


山东理工大学刘会教授(点击查看介绍)课题组报道了在自主研发的新型电磁研磨机条件下(EMM),运用超低负载催化剂,以铁磁棒作为研磨介质,在无溶剂条件下,实现固态Suzuki-Miyaura反应,高效构建联芳基化合物。


首先,作者以4-溴苯乙酮(1a)和4-甲氧基苯基硼酸(2a)为底物,对催化剂、配体和碱等进行了反应条件的优化(表1),发现仅使用0.05 mol%的Pd(dppf)Cl2就可以高效的催化反应,所选用的配体为DavePhos,选用的碱为KF。随后,对设备的参数进行了优化,确定了设备的使用频率、研磨介质铁磁棒的尺寸以及铁磁棒的用量(表2)。

表1. 反应条件的优化表


表2. 设备参数的优化


这一体系的底物适用范围非常广泛。各种固态的芳基硼酸(图1a)和芳基卤化物(图1b&c)都能以良好到优秀的产率得到目标产物。多种官能团的硼酸(烷基取代的芳硼酸、含芳硼酸的卤化物、强吸电子或给电子的芳基硼酸等)和芳基卤化物(含氰基、醛基、羰基等)都能很好的兼容。

图1. 体系的底物扩展


为了进一步研究开发的体系的官能团兼容性和实用性,将其用于光致发光分子的修饰(图2)和微溶化合物得合成(图3)。含有蒽-9,10-二酮、三苯胺、二苯并吡咯或苝的光致发光分子的偶联组分,都可以以良好到优异的产率(6a:95%、6b:58%和6c:76%)生成相应的目标分子,通过偶联修饰这些核心骨架分子的荧光特性。在美国药典中指定溶解度为10−2−10−3 M的芳基卤化物为“微溶性”,在均相溶液反应中通常需要大量溶剂,导致交叉偶联非常缓慢且效率低下。作者发现,不溶性芳基卤化物可以在EMM条件下有效的进行转化,并不需要分子分散剂或加热,就以良好的产率生成相应的产物(7a:74%, 7b:87%, 7c:63%, 7d:66%, 7e: 85%)。

图2. 光致发光分子


图3. 难溶化合物的合成


作者还研究了该体系在生物活性分子合成中的应用(图4)。高效合成了治疗高血压的邻甲苯基苯甲腈(OTBN)、含呋喃的药物中间体(CYP17抑制剂)、治疗焦虑的GABA R2-/3-激动剂的关键中间体、二氟尼柳的核心二芳基骨架和Boscalid的关键前体8e,并以高效的产率获得了具有杀菌活性的烟酰胺杀菌剂Boscalid。

图4. 在生物活性分子合成中的应用


为了探索该方法的应用前景,作者进行了10 mmol的克级反应,合成1-(4’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)乙烷-1-酮3a,分离产率为92%(2.08 g),具有显著的应用价值(图5)。

图5. 克级合成


同时,作者为了探究磁场对Suzuki偶联反应的影响,在溶液中和球磨条件下进行了对比试验(图6)。在EMM条件下1小时,3a以99%的产率分离(entry 1),然而,当使用球磨(entry 2)时,仅获得微量产物。此外,当反应在室温甲苯中进行时,产率急剧下降,3a的产率仅为27%,回收了66%的1a(entry 3)。将反应加热至80 ℃,有21%的1a回收,偶联反应无法完成(entry 5)。此外,在甲苯中进行的反应以7%、10%、12%的比例生成自偶联产物3a-2。当以最高速度(1500 r/min)在搅拌器上进行无溶剂反应时,检测到微量3a生成,并且在80 ℃下获得60%的3a。值得注意的是,在无溶剂条件下未检测到自偶联产物。所有这些结果表明,电磁研磨条件可以显著提高催化活性。

图6. 对比试验


为了对EMM条件下观察到的加速效应进行机理研究(图7),作者利用扫描电子显微镜(SEM)对反应前后,1a2a的反应混合物进行了表征。SEM图像显示产物的粒径(图7-4和图7-5)约为1 μm,表明EMM可以将固体反应物粉碎成超细颗粒,从而增加表面积并提高反应效率。此外,反应前后钯的mapping图像比较如图7-3和图7-6所示。显然,反应后钯纳米粒子的粒径更小,分散性更好,活性更高(图7-6)。基于SEM分析,作者提出EMM条件可以抑制催化剂的更高聚集性并加速固体反应物的混合,这可能是获得优异效率的关键。

图7. 机理研究


此外,使用红外温度计监测过程中的反应温度(图8)所示。在50 Hz下研磨10分钟后,内部温度可达到67.03 ℃,并在20分钟内达到73.35 ℃。然后,温度将保持在73-78 ℃左右。因此,提出铁磁棒的碰撞可能是生热的,从而在不增加加热设备的情况下促进转化。另一方面,作者研究了产率随时间的变化(图9)。结果表明,在最初的20分钟内,产率线性增加,然后反应缓慢进行,直到原料消失。

图8. 反应温度随时间的变化


图9. 产量随时间的变化


本文作者利用Pd(dppf)Cl2/DavePhos组成的催化系统报道了第一例EMM促进的固态Suzuki偶联反应。在该EMM系统下,使用超低催化剂负载量(0.05 mol%),无需任何分子分散剂,高效实现固态Suzuki偶联反应。EMM条件可以抑制催化剂的更高聚集性并加速固体反应物的混合,这可能是获得优异效率的关键。该策略显示出广泛的底物范围、良好的官能团耐受性和高效的克级合成。此外,它在光致发光分子的修饰、微溶性化合物的交叉偶联和几种重要生物活性分子的合成中发挥了体现出重要应用价值。


以上研究成果发表在Green Chemistry 上,山东理工大学硕士研究生黎新,博士研究生刘云霞为共同第一作者,通讯作者为陈磊副教授、赵增典教授和刘会教授,该项工作得到了国家自然基金项目(22078178),山东省青创团队引育计划等的支持。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

A novel electromagnetic mill promoted mechanochemical solid-state Suzuki–Miyaura cross-coupling reaction using ultra-low catalyst loading

Xin Li, Yunxia Liu, Lizhi Zhang, Yunhui Dong, Qing Liu, Daopeng Zhang, Lei Chen,* Zengdian Zhao* and Hui Liu*

Green Chem., 202224, 6026–6035, DOI: 10.1039/D2GC01427K


导师介绍

刘会

https://www.x-mol.com/university/faculty/21196 


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