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Angew Chem:抗体募集策略开发具备全长抗体功能的双特异性纳米抗体

双特异性抗体(bsAbs)是下一代抗体类生物药,其可以同时识别两种特异性表位或抗原,通过桥接免疫细胞、双信号阻断/激活、低脱靶风险和克服单抗耐药性等机制提高治疗效果。Non-IgG-like双特异性抗体是抗体片段组成的新型bsAbs,主要包括TandAb(tandem diabody)、BiTE(bi-specific T-cell engager)、DART(dual affinity retargeting)和bi-nanobody等形式,具有结构简单、免疫原性低、易于生产和肿瘤组织渗透性高等特点,在肿瘤免疫治疗中具有良好的临床应用前景。


然而Non-IgG-like双特异性抗体不含有全长抗体的Fc端,因此无法发挥Fc介导的免疫效应功能,如抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)、抗体依赖细胞介导的细胞吞噬作用(ADCP)和补体依赖的细胞毒作用(CDC);另外,该类新型双特异性抗体由于分子量小,在体内的半衰期短,需要频繁给药才能达到治疗效果。


近日,江南大学生物工程学院糖化学与生物技术教育部重点实验室吴志猛教授(点击查看介绍)研究团队在前期研究基础上(J Med Chem202265: 323-332; Chem Sci202112: 4623-4630; Eur J Pharm Sci2021165: 105941; Chem Sci201910: 9331-9338),提出一种新策略——设计和合成了一种鼠李糖(Rha)修饰的双特异性纳米抗体,提出将人体血清中存在的天然抗Rha抗体募集至肿瘤细胞表面,或与抗Rha抗体形成免疫复合物,分别达到激活Fc介导的免疫杀伤和延长半衰期的目的(图1)。

图1. 研究概览


在这项工作中,该团队以EGFR×HER2 bsNb 7D12-C7b为模型,设计和合成了三种含不同长度PEG连接臂的bsNb-Rha偶联物:7D12-C7b-PEG1-Rha(R1)、7D12-C7b-PEG3-Rha(R2)、7D12-C7b-PEG6-Rha(R3)。结果(图2a-e)表明,三种bsNb-Rha偶联物均可以特异性地将抗Rha内源性抗体募集到EGFR或/和HER2阳性的肿瘤细胞表面,并由此介导ADCC、ADCP和CDC作用。此外,构效关系研究表明:PEG连接臂的长度在bsNb-Rha偶联物的功能发挥中具有重要作用,连接臂为PEG3的R2偶联物表现出最强的抗Rha抗体募集和杀伤水平。


该团队进一步比较了单特异性纳米抗体(msNb)-Rha耦合物7D12-Rha、C7b-Rha和双特异性抗体R2的体外抗肿瘤活性。结果(图2f-j)表明,在高表达EGFR的A431(EGFR+)和高表达HER2的SKBR3(HER2+)细胞中,R2表现出与msNb-Rha相当的抗肿瘤活性;而在EGFR和HER2双阳性的A431(EGFR+/HER2+)的肿瘤细胞中,R2的抗肿瘤活性显著高于msNb-Rha。

图2. bsNb-Rha偶联物的ADCC、ADCP和CDC活性评估


最后,该团队对bsNb-Rha偶联物R2进行了体内药代动力学和抗肿瘤活性研究。药代动力学结果显示,在抗Rha抗体存在的情况下,R2的半衰期为56.2 h,较未Rha修饰的bsNb 7D12-C7b提高了112倍。在A431(EGFR+/HER2+)荷瘤小鼠中则发现,R2的肿瘤抑制率(TGI:68.9%)明显优于7D12-C7b(TGI:3.3%)、以及两种msNb-Rha偶联物7D12-Rha(41.6%)和C7b-Rha(46.7%)。该工作为开发新型基于抗体片段的bsAb药物提供了新思路。

图3. bsNb-Rha偶联物的药代动力学和体内抗肿瘤活性评估


相关工作近期发表在国际化学顶级期刊Angew. Chem.上。江南大学助理研究员洪皓飞为论文第一作者,江南大学吴志猛教授为论文通讯作者。研究团队特别感谢中国科学院上海药物研究所黄蔚研究员、原江南大学高晓冬教授和藤田盛久教授对本工作提供的帮助,以及国家自然科学基金、江苏省自然科学基金等项目对本工作提供的资助。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Chemoenzymatic Synthesis of a Rhamnose-Functionalized Bispecific Nanobody as a Bispecific Antibody Mimic for Cancer Immunotherapy

Haofei Hong, Han Lin, Dan Li, Liang Gong, Kun Zhou, Yanchun Li, Hangyan Yu, Kai Zhao, Jie Shi, Zhifang Zhou, Zhaohui Huang, Zhimeng Wu*

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202208773


导师介绍

吴志猛

https://www.x-mol.com/university/faculty/81304 


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