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上海交通大学叶俊涛课题组:可见光介导的非苄位不对称自由基氘代反应

氘是氢的一种稳定的非放射性同位素,氘标记化合物广泛应用于各个学科。在药物分子的手性中心引入氘原子后,可以减慢或者阻止手性中心的消旋化过程,从而增加药物分子的稳定性,同时避免另一异构体可能带来的不利影响(J. Med. Chem., 201962, 5276)。自2017年美国食品和药物管理局 (FDA) 批准第一个氘代药物丁苯那嗪 (Austedo) 进入市场以来,氘代药物在制药行业的需求也日益增加。目前非不对称的氘代反应已发展相对成熟 (Chem. Rev2022122, 6634; Synlett 202233, 329),使用手性底物诱导的不对称氘代反应也有一些报道,但不对称催化的氘代反应仍发展缓慢。到目前为止,文献中仅有少量的不对称催化的方法可以将氘原子引入到手性中心,且需要使用昂贵或结构复杂的氘源或氘代位置受限于苄位手性中心。另外,从机理的角度来看,现有的氘代反应通常经历双电子的反应历程,即氘原子以氘负离子 (D-) 或氘正离子 (D+) 的形式引入到手性中心,而通过不对称氘原子转移反应来构建氘代手性中心的报道较少 (图1a)。


可见光催化是近十年来快速发展的一个研究领域,与传统自由基引发剂引发的自由基反应相比,可见光催化具有反应条件温和、官能团兼容性好和无需使用有毒引发剂等优点。近年来,可见光催化的氘水促进的氘代方法相继出现,为非手性或外消旋的氘代化合物的合成提供了新的思路 (Org. Chem. Front20218, 426)。最近,上海交通大学叶俊涛点击查看介绍)课题组发展了一种可见光和手性硫醇协同催化的自由基氘代方法,实现了环外烯烃的不对称氘硼化、氘硅化、氘磷化和氘二氟烷基化反应 (图1b)。该方法使用多肽或糖衍生的硫醇为手性催化剂,廉价的D2O为氘源,以高的对映选择性和优秀的氘代率构建了一系列含氘代手性中心的化合物。这一成果近期发表在Nature Communications 上,博士生史青龙许美晨为本文共同第一作者,西班牙拉里奥哈大学Ignacio Funes-Ardoiz博士为本文提供了DFT理论计算,为本文的共同通讯作者。

图1. 可见光催化的不对称氘化反应策略。图片来源:Nat. Commun.


研究发现,使用Knowles和Miller等人 (Science2019366, 364, 点击阅读详细) 发展的半胱氨酸衍生的多肽硫醇S5作为手性硫醇催化剂、氘水为氘源、4DPAIPN为光催化剂,可以以中等到良好的对映选择性和优秀的氘代率实现不对称氘硼化和氘硅化反应。反应适用于含有不同取代基的NHC-BH3和硅烷底物,以及基于2-哌啶酮和2-吡咯烷酮的环外烯烃 (图2)。

图2. 不对称氘硼化和氘硅化反应底物范围。图片来源:Nat. Commun.


对于不对称的氘磷化和氘二氟烷基化反应,作者发现甘露糖衍生的硫醇S8是最优的催化剂,反应能够取得高的对映选择性以及优秀的氘代率 (图3)。值得一提的是,Roberts等人早期使用类似骨架的硫醇实现过热引发的不对称硅氢化反应 (J. Chem. Soc., Perkin Trans.11998, 2881),但仅有一例大位阻底物可以取得高的对映选择性 (>90% ee)。

图3. 不对称氘磷化和氘二氟烷基化反应底物范围。图片来源:Nat. Commun.


基于机理研究实验,作者提出了可能的反应机理:可见光照射条件下,激发态的光催化剂 (PC*) 和硫醇作用,通过质子耦合电子转移 (PCET) 途径产生亲电性的硫自由基,该自由基与含有氢负物种的R−H (R=B, Si or P) 底物发生极性匹配的氢原子转移反应 (HAT)。随后,新产生的自由基物种经过与烯烃加成生成潜手性的亲核性碳自由基物种III,该物种再与原位生成的氘代硫醇发生极性匹配且立体选择性的氘原子转移反应 (DAT),最终得到手性的氘代产物,同时产生的硫自由基会被还原态的光催化剂 (PC•–) 还原,质子化后完成催化循环 (图4)。值得一提的是,作者发现氘水不仅是氘代试剂,还作为PCET过程中质子受体促进了硫自由基的形成。

图4. 可能的反应机理。图片来源:Nat. Commun.


作者使用DFT计算对氘硼化反应的对映选择性来源进行了研究,发现多肽硫醇中脯氨酸片段与底物中氮上苯环之间有较强的C−H•••π相互作用,这种非共价键作用使得两个过渡态能量相差1.3 kcal/mol,这与实验观测到的对映选择性 (93:7 er) 值相吻合。


小结


叶俊涛课题组通过将有机催化与光催化相结合,使用多肽或糖衍生的硫醇催化剂和D2O在非苄位实现了高对映选择性的自由基氘代反应。该方法无需金属参与,并能够有效实现环外烯烃的不对称氘硼化、氘硅化、氘磷化和氘二氟烷基化反应。可以预见,这种不对称氘化策略有可能适用于更多的氢原子转移反应并对氘代药物的研发带来新的机遇。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Visible-light mediated catalytic asymmetric radical deuteration at non-benzylic positions

Qinglong Shi, Meichen Xu, Rui Chang, Devenderan Ramanathan, Beatriz Peñin, Ignacio Funes-Ardoiz*, and Juntao Ye*

Nat. Commun., 202213, 4453, DOI: 10.1038/s41467-022-32238-8


导师介绍


叶俊涛,上海交通大学特别研究员, 博导,2013年博士毕业于中科院上海有机化学研究所,导师为麻生明院士。随后先后在多伦多大学、哥伦比亚大学和康奈尔大学从事博士后研究。2019年获中组部人才计划支持加入上海交通大学。


叶俊涛课题组长期招聘博士后及研究助理,具有计算化学、自由基化学或不对称催化研究背景者优先考虑。工资待遇根据上海交通大学相关规定执行,并根据工作业绩发放课题组津贴和年终奖金。在组工作期间表现优异者可推荐至国外一流科研单位访问交流或继续深造。有意者请将个人简历和研究总结(pdf格式,文件名为:xx个人简历,xx研究总结)发送至juntaoye@sjtu.edu.cn,并注明姓名+应聘岗位。


叶俊涛课题组主页:

https://www.x-mol.com/groups/Ye_Juntao 


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