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翟宏斌课题组JACS:笼状单萜吲哚生物碱(+)-Alstonlarsine A的不对称全合成

笼状单萜吲哚生物碱因其复杂多样的结构特点和重要的生物活性而持续受到合成化学家和药物学家的广泛关注。(+)-Alstonlarsine A 是上海药物所岳建民院士团队从我国海南的糖胶树中分离的一种具有全新结构的笼状单萜吲哚生物碱。结构上,(+)-Alstonlarsine A 含有在生物碱中此前未见报道的四氢吡咯烷和哌啶与吲哚并环庚烷同时呈桥式连接的核心骨架,以及在 Strychnine 型生物碱中罕见的 C5-C20 连接。值得注意的是,在 (+)-Alstonlarsine A 这一小巧而紧凑的骨架中,同时存在螺环和桥环及多种并环结构。此外,这种独特的 7/6/5 三环核心骨架上含有五个手性中心,其中两个是镶嵌在非常拥挤的七元环上的全碳季碳中心。分子结构的复杂性导致 (+)-Alstonlarsine A 的全合成极具挑战,因此需要发展新的合成方法和策略。


北京大学深圳研究生院化学生物学与生物技术学院翟宏斌点击查看介绍)课题组长期致力于具有复杂结构的笼状单萜吲哚生物碱的全合成研究。此前已完成 Akuammiline 类生物碱 (–)-Aspidophylline A(Org. Lett201719, 1650−1653)、(–)-Picrinine、(–)-Scholarisine C、(+)-5-β-Methoxyaspidophylline (Org. Lett202123, 6836-6840)和蕊木属(Kopsia)吲哚生物碱 (+)-Arboridinine(J. Am. Chem. Soc2019141, 7147−7154)等的不对称全合成;近期成功实现了笼状单萜吲哚生物碱 (+)-Alstonlarsine A 的首次不对称全合成,相关成果发表于《美国化学会志》(J. Am. Chem. Soc.)。


在该全合成研究中,从已知化合物出发,利用金属钯/手性自适应配体的催化体系,实现了2-甲基环戊烯丙醇碳酸酯与丙二酸酯衍生物的不对称烯丙基烷基化(AAA 反应),并构建了 C15 位的手性中心,解决了该研究领域中一个长期存在的挑战;首次利用 INOC [3+2] 构建吲哚并环庚烷骨架,并通过 C15 位的立体化学诱导新生成的C20位全碳季碳的立体化学,该方法也为其它含有吲哚并环庚烷骨架的天然产物和药物分子的合成提供了一种新的策略;最后使用Interrupted Pictet-Spengler Reaction (IPSR) 从具有平面结构的反应前体一步构建了目标分子的三维笼状结构,以总步骤 13 步反应完成了笼状单萜吲哚生物碱 (+)-Alstonlarsine A 的首次不对称全合成。


该工作由北大深研院翟宏斌教授课题组研究生姚军军同学、丁芮同学和兰州大学陈小明研究员等人共同完成。该研究得到了国家自然科学基金、深圳湾实验室开放研究项目和广东省科学技术项目等的大力支持。


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Asymmetric Total Synthesis of (+)-Alstonlarsine A

Jun-Jun Yao, Rui Ding, Xiaoming Chen, and Hongbin Zhai*

J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI: 10.1021/jacs.2c06518


导师介绍

翟宏斌

https://www.x-mol.com/university/faculty/17150 


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