利用蛋白生物效应器合理设计多功能分子

自2001年PROTAC技术问世以来，杂交双分子的设计受到越来越多的关注。目前已有的杂交双分子包括LYTAC、AUTAC、PHICS、AceTAG等。不同于“占据驱动”的作用模式，这些杂交双分子通过拉近“靶标”与“效应器”的距离来影响生物分子的相互作用，作用的实现不依赖于与蛋白等分子的活性位点结合，因此在靶向目前“不可成药”的靶标如支架蛋白、RNA等方面有着独特的优势，相比于传统小分子还具有高效性等特点。由此可见，杂交双分子在药物的研发以及生物化学领域都有广阔的应用前景。近日，中国药科大学药学院药物化学系的尤启冬/王磊课题组对本领域研究进行了回顾与展望并发表于J. Med. Chem.，题目为“Beyond Proteolysis-Targeting Chimeric Molecules: Designing Heterobifunctional Molecules Based on Functional Effectors”，课题组本科生华丽雯、博士生张秋月为该论文的并列第一作者。尤启冬/王磊常年致力于研究复杂蛋白互作体系的分子设计，尤其针对分子伴侣系统及其相关的蛋白互作调控剂的研究。

图1. 基于生物效应器的分子设计策略

杂交双分子由靶标配体、效应器配体、连接子组成，其中效应器的选择是实现人为调控蛋白等生物大分子的功能，进而调控体内生理病理过程的关键步骤。因此，本文提出了以杂交双分子所募集的“效应器”为线索，总结杂交双分子的分子构成以及效应器驱动的分子设计策略。在此基础上，具体分析了目前除PROTAC以外的代表性杂交双分子，即靶向溶酶体的LYTAC，靶向自噬过程的AUTAC，靶向核糖核酸酶L的RIBOTAC，靶向激酶的PHICS，靶向磷酸酶的PHORC以及靶向乙酰化酶的AceTAG。文章对上述各杂交双分子的分子设计和改造过程以及机理验证的思路进行了具体分析，并对每种技术的优势、应用前景以及还未解决的关键问题进行了概括总结。通过对6个具体案例的分析，在文末以效应器种类的拓展丰富为线索，预测了杂交双分子未来的应用领域，并总结了目前杂交双分子所面临的挑战如机理的验证、配体的缺乏、成药性的问题等，为杂交双分子未来的研究提供方向。

图2. 多功能分子设计的与挑战

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Beyond Proteolysis-Targeting Chimeric Molecules: Designing Heterobifunctional Molecules Based on Functional Effectors

Liwen Hua, Qiuyue Zhang, Xinyue Zhu, Ruoning Wang*, Qidong You*, and Lei Wang*

J. Med. Chem., 2022, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00316

导师介绍

尤启冬

https://www.x-mol.com/university/faculty/49905 

王磊

https://www.x-mol.com/university/faculty/327127