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兰州大学梁永民课题组:钌催化的立体和位置选择性的芳烃邻/间位C−H糖苷化

芳基糖苷类化合物广泛存在于许多天然产物和药物结构骨架中。例如达格列净(Dapagliflozin)和卡格列净(Canagliflozine)是一种用于治疗II型糖尿病的SGLT2抑制剂。因此,高度立体选择性地构建芳基糖苷类骨架具有重要的理论和应用价值。目前芳基糖苷类化合物的合成主要依赖于过渡金属催化的偶联反应,而C-H键活化反应无需预先引入预活化基团,具有很高的步骤和原子经济性。近年来,一系列过渡金属催化下导向基团引导的邻位C-H糖基化反应被广泛报道,但是还未有文献实现导向基团引导的芳烃选择性邻位和间位C–H糖苷化反应。


兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室梁永民点击查看介绍)课题组长期致力于钌催化的C-H官能团化反应(J. Am. Chem. Soc2019141, 35, 13914–13922; Chem. Commun., 201955, 5487-5490)。那么能否利用钌催化的C-H活化实现芳烃选择性邻位和间位C–H糖苷化反应,理论上存在三个困难:(一)卤代糖苷是一种特殊的仲卤代物,根据之前的文献报道和机理研究,仲卤代烷在钌催化下容易发生两种机理路径:a)第一是仲卤代烷容易与二价钌中间体发生氧化加成、还原消除过程生成芳烃邻位C–H烷基化产物;b)通过σ-键活化策略,经历单电子传递(SET)得到三价钌物种和仲碳自由基,从而得到芳烃间位C–H烷基化产物。因此,两种可能的反应路径同时存在,如何通过控制反应体系,选择性的实现芳烃邻、间位C-H糖苷化反应是非常有难度的。(二)卤代糖苷通过单电子传递形成糖苷自由基,糖苷自由基与芳烃构建C-C键过程的立体专一性较难控制。(三)糖苷具有多个手性中心,反应过程仲容易发生差向异构,而糖苷衍生物的差向异构会导致生物活性的改变。


近日,梁永民课题组在Angew. Chem. Int. Ed.期刊上发表研究论文,利用钌催化的邻位C-H活化和σ-键活化策略,实现了芳烃选择性邻位和间位C−H糖苷化,并通过该方法合成了一系列C-芳基吡喃糖苷和呋喃糖苷。


作者在最优条件下,对糖苷底物以及含氮杂环导向基团的适用范围进行了考察。结果表明,该芳烃邻位和间位C-H糖苷化反应的官能团兼容性均较好,得到了一系列具有高度非对映选择性的甘露糖、鼠李糖、葡萄糖和核糖的芳基化产物,为芳基糖苷的合成提供了新的途径。此外,多种氮杂导向基团(吡啶、吡唑、嘌呤和嘧啶)均适用于该方法。


为了探究反应的机理,作者进行了一系列机理验证实验,包括动力学同位素效应(KIE)测定、自由基钟实验、密度泛函理论(DFT)计算等研究。其中,邻位C-H键糖苷化是经过氧化加成和还原消除的过程,而对间位的C-H糖苷化反应,DFT计算验证了反应是自由基过程,通过σ-活化策略获得目标产物,排除了碳正离子过程。并且DFT计算还表明,间位CAr-H糖基化的非对映选择性是由于空间位阻效应。


综上所述,该工作报道了在钌催化下,通过改变反应条件,实现了高度位置选择性的邻位和间位的芳烃C-H糖苷化反应,该反应还具有高度立体选择性的特点,为药物分子的后期修饰提供了新方法。兰州大学的梁永民教授和刘雪原教授为本文的通讯作者,兰州大学的苟学亚博士和香港中文大学的李宇科博士是该论文的共同第一作者。另外,特别感谢西北师范大学的张博生副教授对该研究提供了大力支持和帮助。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Ruthenium-Catalyzed Stereo- and Site-Selective ortho and meta C−H Glycosylation and Mechanistic Studies

Xue-Ya Gou, Yuke Li, Wei-Yu Shi, Yu-Yong Luan, Ya-Nan Ding, Yang An, Yan-Chong Huang, Bo-Sheng Zhang, Xue-Yuan Liu, Yong-Min Liang

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202205656


梁永民教授课题组简介


课题组长期从事金属有机化学和现代有机合成方法学,已取得了一系列重要成果,目前已经在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Chem. Sci.等期刊上发表论文120余篇。


梁永民教授课简介


梁永民教授(Professor Yong-Min Liang),中国化学会会士,博士生导师。1989年7月毕业于陕西师范大学化学系,1992年6月毕业于兰州大学化学系获硕士学位,同年留有机化学教研室任教,1998年12月获得理学博士学位。2001年至2002年在台湾清华大学化工系进行合作研究。2002年6月至2006年2月受聘中科院兰州物理化学研究所“百人计划”特聘研究员。现任兰州大学化学化工学院院长、国家“有机化学创新群体”学术骨干成员。1995、1998年获甘肃省科技进步三等奖,2002、2008年两次获甘肃省自然科学二等奖。


https://www.x-mol.com/university/faculty/11190 


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