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Nano Res.│南开大学喻其林课题组:针对致命性系统感染的巨噬细胞内质网靶向纳米药物

本篇文章版权为喻其林课题组所有,未经授权禁止转载。

背景介绍


病原微生物感染威胁人类健康的重大因素。许多病原微生物,如白念珠菌、金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌等,在免疫力低下人群中易造成系统感染和脓毒症,严重威胁生命。系统感染的重要表现是组织损伤与炎症风暴。巨噬细胞作为机体抵御病原微生物的主要免疫细胞之一,一方面通过生成活性氧杀死被吞噬的病原微生物,另一方面通过内质网产生促炎细胞因子,诱发机体炎症风暴。目前缺乏同步抑制病原微生物侵染与炎症风暴的有效策略。介孔硅纳米粒子因具有良好的生物相容性、极高的药物负载率、易表面修饰等诸多优势,是一类理想的靶向纳米载体。通过对介孔硅纳米粒子表面进行各种类型的分子阀门修饰,可在高效药物负载的同时,实现对光、磁场、热、pH和氧化还原剂等多种刺激的智能响应与可控药物释放。研究者们已开发大量基于介孔硅纳米粒子的智能药物递送平台,用于抗肿瘤、抗感染、生物成像等方面的研究。通过理性设计介孔硅负载药物及表面分子阀门,有望在高效抑制病原微生物的同时,降低免疫细胞引起的炎症反应,从而降低系统感染造成的死亡风险。


研究方法


本研究采用CTAB-FC2-TEA-TEOS反应体系,制备大孔介孔硅;采用酰胺缩合方法,在大孔介孔硅表面修饰内质网靶向肽;基于活性氧响应分子TSPBA的超分子桥连作用,在负载抗菌肽的介孔硅表面连接血清白蛋白,构建具有活性氧及病原微生物感染响应能力的介孔硅纳米药物。采用共聚焦显微观察及流式细胞技术,探究介孔硅纳米药物的巨噬细胞内质网靶向性;采用病原微生物-宿主互作模型及小鼠系统感染模型,解析纳米药物的抗菌及消炎效应。


成果简介


本研究针对传统药物难以同步实现免疫细胞靶向、病原微生物抑制及炎症因子清除的问题,制备了由内质网靶向肽及TSPBA-血清白蛋白阀门修饰的介孔硅纳米药物。在活性氧或病原微生物感染的刺激下,该纳米药物能够迅速打开阀门,高效释放所负载的蜂毒肽。在与各种动物细胞共孵育的过程中,纳米药物能够特异性结合巨噬细胞,进而通过内吞途径转运至巨噬细胞的内质网。在白念珠菌等病原微生物侵染时,纳米药物能够快速释放蜂毒肽,强烈抑制病原微生物的生长,缓解巨噬细胞的内质网压力,下调炎症因子的分泌水平,降低巨噬细胞的死亡率。在系统性感染模型中,纳米药物能够高度富集于感染部位,有效抑制病原微生物在组织中的定植,抑制组织炎症反应,降低系统感染引起的机体死亡。本研究为免疫细胞亚细胞器靶向纳米药物的开发与应用提供了重要参考。


图文导读


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图1. 介孔硅纳米药物的设计及其抗感染效应。(a)介孔硅纳米药物MSNE+MEL+TPB的合成路线。(b)纳米药物对活性氧(ROS)的响应及蜂毒肽(MEL)释放。(c)纳米药物对巨噬细胞内质网的靶向性与抗感染机制。

解读:该图展示了介孔硅纳米药物的合成思路、响应机制与抗感染机制。纳米药物在靶向巨噬细胞内质网后,能够响应病原微生物感染所诱导的活性氧刺激,一方面快速释放蜂毒肽,杀死病原微生物,另一方面缓解内质网压力,下调验证因子分泌,缓解炎症反应。


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图2. 介孔硅纳米药物的表征结果。(a)透射电镜图片。(b)EDS mapping图片。(c)粒径分析结果。(d)Zeta电势分析结果。(e)蜂毒肽负载能力。

解读:该图显示了介孔硅纳米药物MSNE+MEL+TPB及其前体的形貌、元素组成及其他理化特性。


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图3. 介孔硅纳米药物的活性氧及病原微生物感染响应性。(a)纳米药物的活性氧响应机制模式图。(b)活性氧诱导的抗菌肽释放曲线。(c)活性氧诱导的纳米药物Zeta电势变化。(d)活性氧诱导的纳米药物解体。(e)病原微生物白念珠菌(Cal)及金黄色葡萄球菌(Sau)侵染条件下纳米药物的共聚焦成像结果。FITC显示FITC标记的蜂毒肽,Rho表示罗丹明B标记的介孔硅纳米粒子。白色箭头表示FITC与Rho的共定位,表明蜂毒肽未从介孔硅纳米粒子释放。(f)共聚焦显微观察的共定位统计分析结果。

解读:该图显示在活性氧及病原微生物感染能够导致介孔硅纳米药物的阀门解体,其中负载的蜂毒肽快速释放。


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图4. 介孔硅纳米药物的内质网靶向性。(a)纳米药物与巨噬细胞内质网的共定位观察结果。红色荧光显示巨噬细胞内质网分布,绿色荧光显示FITC标记的纳米药物分布。(b)共定位统计分析结果。

解读:该图显示介孔硅纳米药物MSNE+MEL+TPB能够高效靶向巨噬细胞的内质网。


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图5. 介孔硅纳米药物对白念珠菌系统感染的治疗作用。(a)各处理组的小鼠生存曲线。(b)各处理组的小鼠体重变化曲线。(c)各处理组的小鼠肾脏组织糖原染色结果。箭头显示白念珠菌菌丝的分布。

解读:该图显示介孔硅纳米药物MSNE+MEL+TPB能够显著降低白念珠菌系统性感染死亡率,使小鼠体重逐恢复到正常水平,明显抑制白念珠菌在小鼠肾脏组织的侵染及定植,缓解肾脏部位炎症反应。


作者简介


通讯作者,喻其林,任职于南开大学生命科学学院微生物学系,博士生导师,美国加州大学洛杉机分校访问学者。以第一/通讯作者在Science Advances、Nature communications、ACS Nano、Chemical Engineering Journal、Small、Journal of Hazardous Materials、Nano Research、Science China Materials等期刊发表SCI论文30余篇。申请发明专利10余项。承担病原微生物学、合成生物学与材料科学相关项目10余项。2021年获天津市科技进步二等奖、中国产学研合作创新成果奖。主要研究方向:抗感染纳米药物及免疫制剂的研究、基于合成生物技术的功能微生物群落调控。


文章信息


Yan Zhao, Shuo Liu, Zhishang Shi, Hangqi Zhu, Mingchun Li, Qilin Yu*. Pathogen infection-responsive nanoplatform targeting macrophage endoplasmic reticulum for treating life-threatening systemic infection. Nano Research https://doi.org/10.1007/s12274-022-4211-z.

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