选择性增强核酸适体在肿瘤微环境中的生物稳定性

功能核酸适体已在靶向诊疗领域展现出巨大应用前景。然而，未经任何修饰的核酸分子在复杂的生物体系中易被核酸酶降解，这极大限制了基于核酸适体的诊疗试剂走向临床应用。

近年来，大量研究工作已报道通过对核酸分子进行化学修饰可极大提高核酸适体的生物稳定性，但化学修饰引起核酸适体结构的变化从而可能会导致核酸适体功能的改变，进而降低对靶标亲和力，因此需要大量繁琐的工作来优化修饰的数目、位置和类型等；另一方面，化学修饰易造成核酸适体药代动力学的改变，使其在正常器官中滞留时间的延长，可能会引起更高的背景干扰及不可预测的毒副作用。因此，亟需开发在不改变核酸适体功能和生物相容性前提下，可选择性提高核酸适体诊疗药物在病变部位生物稳定性的方法。

近日，谭蔚泓院士（点击查看介绍）、邱丽萍教授（点击查看介绍）团队通过在肿瘤特异性核酸适体sgc8c的两末端延伸出可结合ATP分子的核酸适体形成ARP-sgc8c，利用肿瘤微环境中较高浓度的ATP结合ARP-sgc8c保护其免受核酶降解，选择性提高其生物稳定性，而在含有相对较低浓度ATP的组织或者器官，ARP-sgc8c可以被正常降解与代谢，该策略成功利用肿瘤微环境的特征参数 (高ATP浓度)，发展了微环境选择响应型稳定策略，在保证核酸适体在正常器官被快速代谢的提前下，选择性提高了其在肿瘤部位的生物稳定性，为核酸适体乃至核酸类诊疗试剂的研发提供了新思路。 

图1. 核酸适体在肿瘤微环境中选择性增强生物稳定性示意图。 

研究团队在荷瘤与正常小鼠中考察了ARP-sgc8c的活体性能。结果表明RP-sgc8c可以实现在肿瘤部位的快速富集，相比于对照组，即使在300分钟后肿瘤部位仍然可以观察到ARP-sgc8c信号。而在正常小鼠中，ARP-sgc8c和对照组的体内代谢情况相似。

图2. ARP-sgc8c在荷瘤及正常裸鼠中活体分布情况。

相关文章发表于Angew. Chem. Int. Ed.，第一作者是中国科学院基础医学与肿瘤研究所谢斯滔研究员与湖南大学博士研究生王智敏，文章的通讯作者是中国科学院基础医学与肿瘤研究所谭蔚泓院士与湖南大学邱丽萍教授。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Engineering Aptamers with Selectively Enhanced Biostability in the Tumor Microenvironment

Sitao Xie, Zhimin Wang, Ting Fu, Liyan Zheng, Hui Wu, Lei He, Huidong Huang, Cai Yang, Ruowen Wang, Xu Qian, Liping Qiu, Weihong Tan

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202201220

导师介绍

谭蔚泓

https://www.x-mol.com/university/faculty/10092 

邱丽萍

https://www.x-mol.com/university/faculty/66368