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南京师范大学韩维教授课题组近年来重要工作概览

韩维教授简介


韩维:南京师范大学化学与材料科学学院教授,博士生导师。2005年获得武汉工程大学学士学位,2008年获得大连理工大学硕士学位,2011获得德国慕尼黑大学有机化学博士学位,2019-2020美国伊利诺伊香槟分校访问学者。入选南京师范大学青蓝工程-中青年学术带头人 (2016)、南京师范大学中青年杰出人才 (2021)。主要从事环境友好的有机合成新方法的基础研究和应用研究,主要的研究方向是基于P450酶仿生催化的策略实现小分子和惰性化学键的选择性活化与转化,且研究的合成方法已被国内外课题组应用于复杂天然产物的全合成。迄今已在Science, Nat. Commun., Angew. Chem. Int. Ed.等期刊上发表论文40余篇,同时授权国家发明专利14项。荣获2019年度“Thieme Chemistry Journal Award”国际学术奖。受聘于国际期刊Current Organocatalysis 编委、Green Synthesis and Catalysis以及Chinese Chemical Letters 青年编委。


本文选取韩维教授课题组近五年来在P450酶仿生催化领域的代表性文章来介绍他们的主要研究工作。


P450酶,即细胞色素P450单加氧酶被誉为通用的生物催化剂,能在常温下实现一系列具有挑战性的反应,特别是烃类化合物的氧化反应。然而,P450稳定性差,分离纯化困难,价格昂贵,同时底物适用面窄和反应量通常难以扩大,导致难以推广应用。因此,发展P450的仿生催化剂或催化体系,实现其催化作用,特别是实现高效和高选择性烃的氧化反应,一直是化学家们梦寐以求的目标。韩维教授课题组以这一目标为驱动,重点围绕P450单加氧酶的催化活性中心的结构和催化氧化过程,设计新的配体和新的仿生催化体系


(一)基于P450酶的催化核心结构,设计合成独特的仿生催化剂


P450酶的催化核心结构是由铁卟啉环和轴向的含硫半胱氨酸配体所组成。1979年,普林斯顿大学John Groves教授首次报道了P450酶的仿生催化体系铁卟啉催化有机反应。近半个世纪以来,P450的仿生催化主要是模拟其催化中心的卟啉结构,设计合成卟啉配体及其大环类似物,甚至氮四齿配体,用于促进铁或其它过渡金属催化。然而,这些仿生催化剂用于惰性碳-氢键氧化官能团化,特别是芳碳-氢键氧化官能团化,通常存在活性低和选择性差的问题,难以应用于实际的合成中。轴向的含硫半胱氨酸配体对P450酶的催化活性起了至关重要的作用,尽管如此,基于轴向半胱氨酸配体的仿生催化设计尚未见诸报道,这很大程度上归因于催化领域中通常认为硫原子会毒化过渡金属催化剂,导致催化活性下降,甚至失活。该课题组考虑到轴向的含硫半胱氨酸配体对P450酶催化的重要影响,首次基于半胱氨酸配体的结构,设计合成仿生催化剂(图1)。

图1. P450酶仿生催化策略


酚是全球紧俏的化学品,广泛应用于药物、农用化学品、染料和功能材料等的合成。最为理想的合成酚的方法是选择性催化非导向的苯环碳-氢的直接羟基化,然而该理想的反应过程被列为催化领域十大挑战性难题之一。这是因为芳环碳-氢键能高,反应活性低;形成的产物酚更活性,易于发生副反应,特别是过氧化;取代的芳环易于形成难以分离的位置异构体;烷基取代的苯更易发生侧链的氧化副反应。


P450酶生物催化体系是高效和高选择性实现非导向的芳碳-氢键氧化羟基化的催化体系。遗憾的是,现有仿生催化剂用于非导向的芳碳-氢键氧化羟基化依然存在活性低和选择性差的问题,难以应用于实际的合成中。该课题组突破前人仿生催化设计配体的认识和局限性,设计合成了新型了连二硫双肽配体BCPOM(图2),与铁形成高效催化剂BCPOM/Fe(图2),实现了具有催化领域十大难题之称的“选择性催化苯环碳-氢直接氧化为酚”,并取得了类似酶催化的反应特性,具有优良的选择性和活性,适用于惰性缺电子芳香底物,氧化敏感基团兼容性好,甚至能实现芳碳-氢的多重羟基化合成多酚,并能用于复杂分子和药物分子的后期修饰。

图2. P450酶仿生催化剂BCPOM/Fe催化非导向芳碳-氢羟基化


图3. BCPOM/Fe催化非导向芳碳-氢羟基化的机理


机理研究表明(图3),该仿生催化过程类似于P450生物催化芳碳-氢键氧化羟基化过程。该仿生催化剂取得了比P450生物催化氧化芳环更广的底物适用范围和可比的反应选择性,以及更好的实用性,不仅解决了非导向的芳碳-氢键氧化羟基化的难题,为非导向芳碳-氢键的官能团化奠定了重要基础,更为设计高效仿生催化剂提供了全新的思路,同时也有助于生物催化过程和肝脏药物代谢产物的研究,为开辟一条新的仿生催化化学方向奠定重要基础。该原创性研究工作由韩维教授课题组于2021年独立发表在Science 杂志(Science2021374, 77-81)。


(二)基于P450酶的催化过程,发展还原性活化的催化氧化策略,高效利用空气进氧化


氧气是理想的氧化剂,但是通常氧化性较弱。发展氧气(或空气)为唯一氧化剂的反应是氧化反应化学领域具有挑战性的研究课题和重要的发展趋势。P450单加氧酶是理想的活化氧气进行氧化反应的催化剂,因此发展P450单加氧酶的仿生催化体系来活化氧气引起了广泛关注。目前该类仿生催化体系主要是发展卟啉或类卟啉的过渡金属催化剂,虽然取得了一定的进展,但是温和条件下高效活化氧气依旧是一个巨大的挑战。该课题组从一个新的视角来研究了P450单加氧酶的仿生催化体系来活化氧气:P450单加氧酶之所以能高效活化氧气,除了铁卟啉的核心催化作用外,还存在着一个重要的还原性活化过程,即存在氧化过程中三价铁被生物还原剂NAD(P)H还原为二价铁的过程,保证了氧气活化的催化循环顺利进行。该课题组突破前人P450单加氧酶仿生催化活化氧气的认识和局限性,首次提出基于P450单加氧酶还原性活化氧化过程,构建了铁催化的还原性活化体系,高效催化活化氧气进行反应。


Wacker氧化反应是一个具有非常重要历史意义的催化反应,是金属钯催化剂第一次被应用于有机合成工业生产的反应,促进了均相催化有机合成工业的发展。虽然该反应经历了半个多世纪的发展取得了较大进展,但仍旧存在一些挑战性的问题亟待解决(图4):(1)催化剂昂贵。金属钯在地壳中的含量仅为一亿分之一,非常匮乏、价格昂贵且毒性大;(2)应用范围受到限制。内烯和缺电子烯难反应;活性的羟基、硼酸基以及强配位性的吡啶基难以兼容;苯乙烯型的反应物容易发生聚合和氧化断裂的副反应;(3)氧化剂的问题。最经典的氧化剂是计量的氯化铜,它的使用容易导致钯催化剂的降解、烯的异构化、氯化副反应和产生大量的铜废物。其它的氧化剂要么存在价格昂贵和产生废物多的问题,要么存在着安全性问题。

图4. Wacker型氧化策略


该课题组基于P450酶的催化过程,发展还原性活化催化氧化策略,构建了还原性的聚甲氧基氢硅氧烷(PMHS)有效促进铁催化常压空气进行氧化反应的仿生催化体系,并成功应用于Wacker型氧化(图4-5):仅用常压空气为唯一氧化剂,高效和高选择性地实现了内烯、缺电子烯、缺电子内烯以及苯乙烯类的Wacker氧化反应,氧化敏感基团如硼酸基、酚羟基、无保护的糖基、醛基、吡啶基等都可兼容,解决了经典钯催化Wacker型反应的一系列挑战性问题。

图5. 铁催化空气氧化Wacker型反应


重要的是,该方法能成功用于复杂分子的后期Wacker型反应,且无需保护活性官能团,最大限度的提高了合成的效率(图6)。

图6. 铁催化空气氧化复杂分子的Wacker型反应


最后,作者通过同位素标记和自由基捕获等试验,提出了如下的反应机理(图7):

图7. 铁催化空气氧化Wacker型反应


该研究工作由韩维教授课题组于2017年独立发表在Angew. Chem. Int. Ed.期刊(Angew. Chem. Int. Ed., 201756, 12712–12717)。


该研究工作受到了国内外同行的关注,特别是全合成领域化学家的关注(图8)。2018年北京大学叶涛教授课题组使用该方法完成了海洋天然产物Asperphenins A和B的首次全合成(Org. Lett.201820, 6170),提到经典的钯催化Wacker方法得不到产物。2020年北京大学杨震教授课题组使用该方法完成了天然产物Euphorikanin A的克级全合成(Chem. Commun., 202056, 531),也提到经典的钯催化Wacker方法得不到产物。2021年美国贝勒大学J. L. Wood教授课题组使用该方法完成了天然产物ent-Plagiochianin B的全合成(Org. Lett.202123, 1243),并提到经典的钯催化Wacker方法得不到产物,而这种铁催化法非常有效。

图8. 铁催化空气氧化Wacker型反应的应用三例


(三)基于P450酶的催化过程,发展还原性活化的催化氧化策略,首次实现了铁高选择性氧化甲基芳类化合物成芳醛的反应


芳香醛类化合物是合成香精、医药和农用化学品的关键中间体。诸多合成芳醛的方法中,选择性的氧化甲苯类化合物合成芳醛是公认的最重要的方法。空气氧化的条件下,苯甲醛的氧化比甲苯的氧化要容易上万倍。这就导致了选择性的氧化甲苯类化合物合成芳香醛过程中,芳香醛容易被过氧化为芳香酸,大大降低了合成的有效性。因此,该方法的最大挑战性问题是抑制和降低醛的过氧化。目前的解决方法通常陷入两难境地:降低醛的过氧化,则要降低体系的氧化活性,同时会导致合成醛反应的效率下降;如果要提升反应效率,则要提高反应体系的氧化活性,同时会导致醛的过氧化升高。虽然有些化学计量的氧化方法做到了氧化活性好和醛选择性高,但是这些方法存在底物适用范围窄、官能团相容性较差,同时大量氧化剂的使用导致了反应成本高和三废排放量大的问题,都限制其广泛应用。


该课题组利用还原性活化的催化氧化策略,发现还原性的聚甲氧基氢硅氧烷(PMHS)有效促进铁催化廉价而稳定的过氧硫酸盐氧化甲苯类化合物合成芳香醛,既取得了氧化甲苯类化合物的高反应活性,又取得了合成芳香醛的高选择性。该反应的普适性好,富电子甲苯类化合物、缺电子甲苯类化合物、有位阻的甲苯类化合物以及噻吩、噻唑杂环都能取得优良的催化效果;此外,叔碳-氢键也可较好的兼容。值得一提的是,通常难催化氧化的长烷基链的苯也取得了优良的催化效果,而且易氧化的羟基官能团能完好保留(图9)。

图9. 铁催化氧化苄基碳-氢键


醛基芳硼酸含有亲核性的碳-硼部分和亲电性的羰基官能团,在合成中具有重要的用途。传统合成该类化合物的方法涉及到羰基的保护、金属化、脱保护和水解的繁琐步骤。基于上面烷基苯氧化的优良结果,进一步将该方法用于甲基芳硼酸和烷基芳硼酸的氧化。结果如下:该方法通用性好,一系列烷基芳硼酸都取得了优良的催化效果;反应具有专一的选择氧化苄基碳-氢键,而更加活泼的硼官能团和醛基都完好保留,这解决此前硼酸官能团难于兼容于氧化体系的挑战性问题,为步骤经济性合成多功能团化的芳硼酸提供了新的思路和方法(图10)。

图10. 铁催化氧化硼酸苄基碳-氢键


该催化方法的另一大亮点是对含有苄基碳-氢的复杂小分子具有前所未有的催化效果。例如,可以合成天然产物Glucovanillin;天然产物脱氢松香酸、药物Gemfibrozil和Tocopherol nicotinate都可以直接化学专一性的发生苄基的氧化,形成目标产物醛或酮;未保护胆酸也能取得优秀的催化效果(图11)。

图11. 铁催化氧化复杂分子苄基碳-氢键


最后,通过机理研究,阐明了反应具有高的选择性的原因是反应以单电子转移机制发生,而不是通常的氢原子转移机制;同时,PMHS的存在也有利于铁的催化循环和抑制过氧化的发生,提出的反应机理如下(图12):

图12. 铁催化氧化苄基碳-氢的机理


该研究工作由韩维教授课题组于2019年独立发表在Nature Communications 杂志(Nat. Commun., 201910, 2425)。


以上为韩维教授课题组近年来具有代表性的工作成果,其它更多具体详细的信息请参见:

https://orcid.org/0000-0002-4544-2908 


欢迎对课题组研究感兴趣的读者发送邮件至whhanwei@aliyun.com进一步讨论。此外,该课题组欢迎有志于科研并对其研究方向感兴趣的同学联系报考硕士/博士以及博士后岗位。


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