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德克萨斯大学医学分部和密歇根大学JMC:喹啉类化合物QN523可诱导胰腺癌中与应激反应和自噬相关的基因

胰腺癌是全球第七大癌症死亡原因。由于缺乏有效的治疗方法,只有10%的胰腺癌患者在经诊断后存活 5 年。这些严峻的统计数据反映了迫切需要开发可与当前疗法安全联用的具有新作用机制的药物。尽管近年来批准了两种新药,但晚期胰腺导管腺癌(PDAC)的 2 年总生存率仍然令人沮丧。肿瘤异质性、不利的肿瘤微环境(高间质压力、有限的氧气和营养物质的获取)以及耐药性的早期出现都大大影响了标准治疗的疗效。


美国密歇根大学安娜堡分校药学院药物化学家Nouri Neamati教授团队与美国德克萨斯大学医学分部 (UTMB) 药理系药物化学家周嘉 (Jia Zhou) 教授通过对包含 20,000 种小分子化合物的高度多样化库进行基于胰腺癌细胞毒性的表型筛选,发现了具有新型喹啉骨架的苗头化合物QN519,其在一组 12 种癌细胞系中显示出一定的体外细胞毒性。随后,为了进一步提高其细胞毒性,通过开展基于QN519的系统构效关系研究,发现了对MIA PaCa-2细胞毒性与目前胰腺癌的标准疗法吉西他滨相当的先导化合物QN523(图1,IC50= 0.11 μM)。QN523 虽对一组 12 种癌细胞系显示出较强的细胞毒性(IC50 = 0.1 - 5.7 μM),但对3种正常细胞系其毒性明显低于吉西他滨。深入研究发现,QN523 不仅能有效阻断胰腺癌MIA PaCa-2细胞系中的集落形成、阻滞 S-期并诱导细胞凋亡,而且能显著延缓 MIA PaCa-2 异种移植肿瘤在 NOD/SCID 小鼠中的生长而无全身系统性毒性(图2)。综上,QN523显示出了在胰腺癌治疗中的广阔潜力。

图1. 可诱导胰腺癌中与应激反应和自噬相关基因的化合物QN523的发现及其潜在新颖性作用机制。


图2. QN523显著抑制胰腺癌异种移植肿瘤的生长而无全身系统性毒性。


随后,为了了解 QN523 在胰腺癌中的作用机制,使用 IPA、DAVID 和 GSEA 对 Bru-seq 数据进行的生物信息学分析,发现QN523 影响 MIA PaCa-2 细胞中的 ER 应激、自噬和生长停滞。TRIB3、ATF3、DDIT3 和 HSPA5基因的表达上调表明QN523治疗参与应激反应(图3),而WIPI1、GABARAPL1 和 MAP1LC3B基因的上调表达则提示与自噬的激活有关(图4)。这些基因是QN523抗胰腺癌活性的潜在驱动基因,将可以作为评估药物反应的药效学标志物,但仍需进一步的广泛机制研究,包括对该先导化合物的直接药物靶点的阐明,以了解其在克服 PDAC 耐药性方面的潜在治疗优势。然而,由于当前胰腺癌缺乏有效的治疗方法,此种具有独特作用机制的新型药物(如 QN 系列化合物)的发现将有可能对当前明显未满足的医疗需求提供一个全新的解决途径。

图3. QN523 诱导应激反应基因 HSPA5(A;8.8倍)、DDIT3(B;11倍)、ATF3(C;22倍)和 TRIB3(D;14.5倍)的转录。


图4. QN523 增加自噬相关基因 WIPI1(A;12.8 倍)、FAM129A(B;16.8 倍)、HERPUD1(C;9.8 倍)、GABARAPL1(D;7.8 倍)、HMOX1(E;13 倍)和 MAP1LC3B(F;6.8 倍)的转录。


该成果于近日发表于药物化学领域顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry 上。美国德克萨斯大学医学分部周嘉教授和密歇根大学安娜堡分校Nouri Neamati教授为该论文的共同通讯作者。Yuting Kuang博士和叶娜博士为该论文的共同第一作者。周嘉博士被选为美国National Academy of Inventors (NAI) Fellow,并担任药物化学杂志 Current Topics in Medicinal Chemistry的主编 (Editor-in-Chief)。叶娜博士现为苏州大学药学院特聘副教授,硕士生导师,主持国家自然科学基金2项。另外,作者之一的陈海军博士现为福州大学化学学院副教授,研究生导师。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Induction of Genes Implicated in Stress Response and Autophagy by a Novel Quinolin-8-yl-nicotinamide QN523 in Pancreatic Cancer

Yuting Kuang,# Na Ye,# Armita Kyani, Mats Ljungman, Michelle Paulsen, Haijun Chen, Mingxiang Zhou, Christopher Wild, Haiying Chen, Jia Zhou*, and Nouri Neamati*

J. Med. Chem., 2022, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c02207


相关主创科研人员网页链接:

周嘉博士

https://www.utmb.edu/phtox/faculty-staff-students/faculty-and-staff/jia-zhou 

https://www.x-mol.com/university/faculty/331647 

Dr. Nouri Neamati

https://pharmacy.umich.edu/people/neamati 

叶娜博士

http://pharm.suda.edu.cn/29/6b/c11613a272747/page.htm 


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