新型SphK1抑制剂先导化合物的发现及抗肿瘤活性研究

鞘氨醇激酶（SphKs）是催化鞘氨醇转变为鞘氨醇-1-磷酸的关键酶，其在体内的表达对调节细胞生理活动具有重要影响。在神经酰胺（Cer）、鞘氨醇（Sph）和鞘氨醇-1-磷酸（S1P）组成的“鞘脂变阻器”中，SphK1激酶表达量的上调引起S1P增加而促进肿瘤细胞生长、迁移、侵袭等。SphK1激酶表达量的下调能够引起Cer和Sph介导的细胞发生周期阻滞并诱导细胞凋亡。其中，过表达的SphK1产生的S1P与细胞膜上的G蛋白偶联受体（S1PR_1-5）结合，这些受体在不同组织中以不同水平表达。当S1P与相应受体结合后各种下游级联信号被激活，引发细胞增殖和迁移及血管生成等。因此，通过抑制SphK1的表达下调S1P水平已成为肿瘤治疗新策略。研究发现SphK1在人结肠腺瘤和结肠癌样本中表达上调，并与机体耐药相关。此外，SphK1/S1P信号通路也与乳腺癌转移相关，其中SphK1/NF-κB/FSCN1信号通路的激活与三阴性乳腺癌（TNBC）的转移和不良临床预后相关。虽然目前已报道多种SphK1小分子抑制剂，但大多数小分子抑制剂处于临床前研究阶段且存在不同程度的体内外抑癌活性低，药代动力学差或毒性副作用。

近期，中国科学院上海药物研究所柳红团队联合丁健/耿美玉团队，通过分析SphK1激酶小分子抑制剂PF-543与SphK1激酶口袋的结合模式，发现了一类结构新颖且具备良好选择性的SphK1小分子抑制剂。其中化合物28具有良好的SphK1抑制活性（IC₅₀ = 19.8 nM），并对其他激酶的抑制活性较弱（IC₅₀> 10 μM），在结肠癌、乳腺癌及肝癌等多细胞株中均具有较强的细胞增殖抑制活性，优于阳性药PF-543。化合物28可诱导结肠癌细胞和乳腺癌细胞G0/G1期生长阻滞和凋亡，还可以抑制乳腺癌细胞的迁移能力。与此同时，初步药代动力学研究结果表明，化合物28具有良好的小鼠药代动力学特性。小鼠体内药效实验证明，化合物28能够显著抑制异种移植小鼠模型中结肠癌和乳腺癌的生长及三阴性乳腺癌的肺转移。综上所述，化合物28是一种具有较强抗肿瘤活性的新型SphK1小分子抑制剂，该部分工作为靶向SphK1抗肿瘤小分子抑制剂的开发提供了新的研究思路。

该成果发表在药物化学专业国际顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry。文章的第一作者为中国药科大学和上海药物研究所联合培养硕士张书睿、上海科技大学和上海药物所联合培养博士生陈晓旭及博士后吴成林。中国科学院上海药物研究所王江研究员、谢作权副研究员和柳红研究员为该论文的共同通讯作者。

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Novel Sphingosine Kinase 1 Inhibitor Suppresses Growth of Solid Tumor and Inhibits the Lung Metastasis of Triple-Negative Breast Cancer

Shurui Zhang#, Xiaoxu Chen#, Chenglin Wu#, Hui Xu, Xiong Xie, Mingshun Feng, Shulei Hu, Hudagula Bai, Feng Gao, Linjiang Tong, Jian Ding, Hong Liu,* Zuoquan Xie,* and Jiang Wang*

J. Med. Chem., 2022, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00040