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药物递送研发过程中的纳米制剂及解决方案

 

药物递送之定义

传统药物往往无法精确作用在病变细胞、组织等位置,存在着效率低下、毒副作用等问题。药物递送系统(Drug Delivery System,DDS)是指在空间、时间及剂量上全面调控药物在生物体内分布的技术体系,其目标是在恰当的时机将适量的药物递送到正确的位置,从而增加药物的利用效率,提高疗效,降低成本,减少毒副作用。


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药物递送开发流程

药物递送的开发可以划分成以下六步,包括药物及筛选、载体设计、载体制备、载药装饰、靶向及控释、测试及检测。

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Step-1 药物类型和代谢特性

目前主要的药物可以分为三种,无机类药物占比较小,主流的小分子药和生物药各有优势和劣势。

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Step-2 载体设计

目前在载体设计中,大体可以分为两种类型:整体型载体和储存型载体。整体型载体是指药物会溶解或分散在载体基质当中,药物通过共价键或静电力等非共价键与递送载体成为一个整体;而储存型载体是指药物被载体以包裹的形式(药物储库封闭于聚合物涂层内)储存并进行递送,通过载体或其修饰基团的主动或被动靶向等物理化学性质携带药物至目标位置并控制药物的释放。

常用的载体结构包括纳米结构、脂质体、水凝胶、膜控型结构、骨架结构,它们各自的作用机理、适用的药物也各不相同。

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Step-3 载体材料和制备

目前的载体材料主要有三类,通过生物法生产或从有机体中提取的天然聚合物,包括疏水/亲水聚合物;由聚合工具生成的合成聚合物,包括可生物降解聚合物、相容聚合物;新型材料,包括纳米聚合物、纳米金属、复合材料等。


Step-4 载药修饰

通过载体的选择、载药方式的设计以及修饰基团的引入,使药物便捷安全地完成体内循环,并实现体内的最大利用度,起到靶向递送、提高传输效率和装载率、保护药物、降低毒性的作用。而常规的修饰路径包括安全性修饰、有效性修饰以及智能型修饰。

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Step-5 靶向及控释

靶向是指在药物表面装饰能与病变表面特定受体结合的配体,使药物能精准到达病变细胞。而靶向可以分为被动靶向以及主动靶向,被动靶向是指由于肿瘤部位特定的渗透增强将纳米尺寸的粒子吞噬,达到精准递送的作用,而主动靶向是指通过化学物理偶联的方式赋予药物或载体主动与靶标结合的能力,使之能够识别并作用于病变细胞。

控释则是指在内部(pH、酶、氧化还原)或者外部(磁、热、电、光)的刺激因素作用下,载体在合适的时间及位置释放药物活性成分。


Step-6 评估及检测

药物的检测包括药物增溶、稳定化试验、临床前测试。

递送检测则会涉及显影成分(荧光纳米颗粒、光电纳米颗粒、磁性纳米颗粒)以及装置协调(光照射、超声渗透、超磁响应、电激发)的共同作用。


3  

默克物语之药物递送

介绍完药物递送研发的整个流程,下面我们一起来看看药物递送研发过程中使用到的纳米制剂以及默克现有的研发解决方案。

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3.1 纳米材料的定义


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纳米材料被定义为在三维空间中至少有一维尺寸≤100 nm 的颗粒。纳米材料的大小与蛋白质等生物实体相当,同时,与病毒、DNA和其他细胞成分相近。纳米粒子具有很高的表面积与体积比,这使它们的表面可以容纳许多的物质。在上图中,您可以看到不同类型纳米粒子的示例以及纳米粒子的多样性。


3.2 药物递送的研究进展

纳米药物和纳米制剂被广泛用于克服一些医疗挑战。一般来说,纳米制剂的设计使得它们可以携带足够剂量的药物,能够在所需的作用部位进行靶向递送、积累,当然同时它们需要具有生物相容性和非免疫原性。

下图展示了纳米颗粒给药制剂的一些研究进展。

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3.3 默克解决方案

默克自行开发聚合物并专门针对药物递送等应用进行专业设计,我们的聚合物纳米粒子(PNP)解决方案包括:
  • 各类最终PNP直供

  • 各种结构单元、官能团、配体的全面组合

  • 生物共轭技术和可生物降解的聚合物和各种PEGs

  • 聚合工具(RAFT、NMP、ATRP、723274)

  • 纳米快速合成试剂盒(918075-1KT) 


3.3.1 聚合纳米粒子

默克为聚合纳米粒子合成提供了一个全面的聚合物工具包,从大类上来说包括:(1)天然聚合物、(2)可生物降解聚合物、(3)功能性聚乙二醇、(4)嵌段共聚物、(5)亲水聚合物、(6)树枝状大分子。

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3.3.2 PEGs

由于PEGs产品无毒且有广泛的末端官能团,PEGs类产品是非常重要的药物递送靶向纳米材料。目前默克拥有非常多样化的PEGs产品,依托于强大的研发、定制能力,我们也在不断推出具有能与不同候选药物相偶联的官能团的、具有丰富多臂设计的PEGs新产品。

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3.3.3 NanoFabTxTM 合成工具

对于将小分子封装到纳米制剂中,微流体和纳米沉淀是用于制造纳米粒子的最常用技术。但作为一名刚接触纳米制剂的研究人员,从这些合成技术入手可能具有挑战性。为了充分实现实验简易化,默克也推出了适用于不同尺寸纳米材料合成的NanoFabTx合成工具箱,从试剂、易耗品、实验仪器,全方位为科研客户提供帮助。

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3.3.4 脂质纳米粒子

脂质纳米粒子(LNP)的结构如下图所示,它是由脂质(阴离子、阳离子和中性脂质)、甾醇脂质(胆固醇)、稳定脂质(PEG-Lipid、DOPE、DSPE)、药物稳定剂构成的类似胶束的稳定结构。

针对脂质纳米粒子的研发,默克推出了Avanti® 极性脂质研究产品。

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在药物递送研发过程当中,PNP与LNP各有优劣。PNP具有丰富且可控的结构,适用各种分子,但稳定性较差,非常适合对空间时间控制要求较高的研发场景;而LNP具有较低的毒性和免疫原性,以及较高的稳定性,非常适合需要保护核酸、有较高靶向性的应用场景。

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3.3.5 金属纳米粒子

金、银等金属纳米粒子在基于光学的诊断技术中得到应用,而荧光颗粒如染料包封的二氧化硅纳米粒子、纳米金刚石、量子点等正在被探索以提高基于荧光的诊断技术的灵敏度。磁性纳米粒子还可用于基于磁共振的成像、治疗诊断等。

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在各种金属纳米粒子中,研究人员最常使用金纳米粒子,这主要是由于它们的生物相容性和高化学稳定性。默克提供各种适合生物医学应用的特征良好的金纳米粒子和纳米结构。球形金纳米粒子在电磁光谱的可见光范围内表现出吸收,非常适合免疫测定和成像应用。

金纳米海胆是具有尖刺表面的星形纳米粒子。当暴露在光线下时,这些纳米海胆表面上的尖峰在表面附近产生强电场。这使得它们适用于基于表面增强拉曼光谱 (SERS) 的成像技术。

金纳米棒在电磁光谱的红外范围内表现出吸收,这也是皮肤组织和血液等生物组织的透射窗口范围。这一特性使得它们适用于对位于组织深处的肿瘤进行成像。

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除了金,银是另一种正被广泛研究用于生物医学的金属纳米粒子。由于银的抗菌特性,银纳米粒子可用于伤口敷料和医疗器械涂层。

与金类似,银纳米粒子也表现出对光的强烈散射并显示出表面等离子体效应。银的等离子体特性以及强光稳定性使其适用于光学标记和成像应用。银纳米粒子也可用于基于表面增强拉曼光谱的诊断技术。

纳米板在电磁光谱的近红外和红外区域表现出吸收,这使其适用于对位于组织深处的肿瘤进行成像。

量子点是直径在 2-10 纳米(10-50 个原子)范围内的微小颗粒或纳米晶体。它们显示出独特的电子特性,介于体半导体和离散分子之间,部分原因是这些粒子的表面与体积之比异常的高。其最明显的结果是荧光,其中纳米晶体可以产生由颗粒大小决定的独特荧光颜色。

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3.3.6 荧光纳米粒子

超稳定荧光二氧化硅珠高度单分散,可以用于超分辨率荧光显微镜(STED)成像,有蓝色、绿色、红色发射可供选择,且十分明亮。这些新特性适用于颗粒尺寸非常重要的新应用,例如细胞研究、高分辨率显微镜、药物递送和传感。

荧光纳米金刚石产品面向传感应用,其中 NV 中心的独特自旋特性可以被用于信号和传感。应用领域包括量子光学和量子计算、单光子发射器、神经元放电检测、单细胞跟踪和传感。

掺入氧化铁的共轭聚合物纳米粒子,也称为共轭聚合物纳米粒子(CPN),是一种高度荧光的纳米粒子,由封装在生物相容性表面活性剂中的半导体发光聚合物(LEP)核心组成。这些创新的分子生物成像探针具有显著超过其它标记试剂的荧光特性。

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