当前位置 : X-MOL首页行业资讯 › 细菌二型聚酮合酶来源芳香型聚酮的全球蓝图

细菌二型聚酮合酶来源芳香型聚酮的全球蓝图

芳香型聚酮化合物是药物发现的重要来源。以阿霉素、四环素为代表,细菌来源的芳香型聚酮化合物主要由二型聚酮合酶合成。因此,利用生物合成关键酶的基因挖掘策略可提高芳香型聚酮的发现效率。然而,虽然快速累积的基因组测序和基因挖掘方法提供了新天然产物发现的有效手段,但是我们还无法认知芳香型聚酮分子的全球数量和潜在结构多样性,无法回答 “是否我们从大自然得到了所有主要聚酮类型”、“还有多少聚酮分子没有被发现”等重要疑问。基于此,西湖大学张骊駻课题组采取泛基因组大数据策略,分析了细菌来源芳香型聚酮的分子进化过程以及结构多样性,首次提供了芳香型聚酮天然产物的全球蓝图。

图1. 芳香聚酮天然产物的全球蓝图以及新分子发现示意图。图片来源:Angew. Chem.


首先,西湖大学团队关注到芳香型聚酮分子生物合成途径中的重要蛋白CLF,通过比对167个已表征基因簇及其对应产物,发现了此蛋白氨基酸序列不仅能预测其生物合成产物的化学类别,还可以分辨产物的分子唯一性。随后,从公共基因组数据库中提取了3254个芳香型聚酮生物合成基因簇,构建了其生物合成关键酶的全球系统进化树。基于关键酶的序列和产物分子的结构对应关系,作者进一步分析了芳香聚酮的全球丰度、分布和结构多样性。结果表明,放线菌中的非链霉菌属具有挖掘新型芳香聚酮的丰富潜力,并且利用外推法预估了自然界的总芳香型聚酮分子数量。此外,大数据进化分析揭示了此类化合物和放线菌门细菌的胞子产生能力有密切相关,揭示了该类天然产物在生态中的重要潜在功能。

图2. 细菌来源芳香型聚酮天然产物的生物合成酶全球蓝图。图片来源:Angew. Chem.


最后,利用芳香型聚酮全球蓝图,作者从两个菌株中鉴定出多种新型芳香聚酮分子。在菌株Streptacidiphilus oryzae中分离得到了带有新颖骨架的萘吡喃类化合物oryzanaphthopyrans (1-3) 及其潜在的生物合成中间体oryzanthrones (4-7)。同样,在菌株Streptomyces yangliensis 中得到了新化合物WS-5995 D。根据生物信息学分析和实验结果,作者还对二者的生物合成途径提出了初步假设。

图3. 新颖芳香聚酮分子oryzanaphthopyran的发现。图片来源:Angew. Chem.


总之,作者通过泛基因组大数据分析,揭示了细菌来源芳香聚酮的全球分子蓝图,并应用于基因挖掘获得了结构新颖的芳香聚酮化合物。基于生物信息学分析,该工作给予了细菌来源芳香聚酮化合物的量化和综合视野,从而促进未来对细菌中芳香聚酮的全面探索和开发。


这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上,文章的共同第一作者是西湖大学博士生陈闪冲和助理研究员张驰


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Investigation of the Molecular Landscape of Bacterial Aromatic Polyketides by Global Analysis of Type II Polyketide Synthases

Shanchong Chen, Chi Zhang, Lihan Zhang

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202202286


张骊駻博士简介


张骊駻,西湖大学理学院特聘研究员。2012年日本东京大学本科毕业,2017年同于东京大学取得博士学位,2017-2019年在美国哈佛大学化学系进行博士后研究,2019年9月加入西湖大学。


研究领域是天然产物的发现、生物合成、生物信息学、以及合成生物学应用。以天然产物的分子进化与多样性探索为思路,多篇工作以第一或通讯作者发表在Angew. Chem.并被亮点推介,共发表10余篇SCI论文(H-index =11)。曾被认定为日本学术振兴会(JSPS)特别研究员、JSPS海外特别研究员,以及获得国家自然科学基金青年及面上项目等。


科研思路分析


Q:这项研究最初是什么目的?或者说想法是怎么产生的?

A:我们对天然产物的分子多样性一直很好奇,但传统的天然产物分离只能累积个别案例,而无法提供对大自然存在的分子的宏观理解。幸运的是,现在已经有海量的基因组序列,我们可以通过天然产物的生物合成基因去预测生物合成产物的分子多样性、丰度、以及其分布。


Q:研究过程中遇到哪些挑战?

A:本研究的关键问题在于如何转换生物合成酶的氨基酸序列至其产物的化学结构。我们基于过去的研究报道以及自己累积整理的文献,首先分析了哪个酶能正确地预测产物分子结构。在解决这个关键问题上全球的研究累积发挥了重要作用,提供了足够量的参考数据,使得我们能展现生物信息大数据的一个应用思路。


Q:该研究成果可能有哪些重要的应用?哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助?

A:我们的工作为细菌来源芳香型聚酮提供了全球蓝图,且芳香型聚酮包括阿霉素,四环素等重要抗菌抗肿瘤药物,因此我们期待该成果可以为天然药物的发现提供宏观地图和指南针。此外,该工作对天然产物的演化过程也提出了可能机理,可促进天然产物的人工进化,应用与超自然分子的创造。


如果篇首注明了授权来源,任何转载需获得来源方的许可!如果篇首未特别注明出处,本文版权属于 X-MOLx-mol.com ), 未经许可,谢绝转载!

ELSEVIER理工paper精准润色
Medical Education Online
Nature论文写作课程
Frontiers 期刊最新因子现已公布
Health Systems and Reform
ELSEVIER第一届国际分离钝化技术大会
默克礼享季
最新CiteScore引用分出炉
屿渡论文,编辑服务
浙大
南开大学
清华大学
新加坡
纽约大学
东北大学
北京理工
南科大
上海中医药-连续6个月
南开
隐藏1h前已浏览文章
课题组网站
新版X-MOL期刊搜索和高级搜索功能介绍
ACS材料视界
天合科研
x-mol收录
试剂库存
down
wechat
bug