Nature：Ni-电催化的C(sp³)-C(sp³)双脱羧偶联

在19世纪中叶被首次报道的Kolbe电解（Kolbe electrolysis），应该是有机合成化学中构建C-C键的最古老方法，自问世以来被化学家们广泛研究。尽管Kolbe电解在复杂分子的全合成中应用较少，但对烷基酸的自生偶联特别有用，例如Corey经典合成的五环角鲨烯和onoceradien。在工业上，Kolbe电解常用于润滑油行业，并且最近作为升级转化生物质衍生物的方法引起了科学家的关注。然而，Kolbe电解需要昂贵的Pt电极，电解条件严苛，严重地限制其化学选择性，导致该反应仅适用于烃类合成且官能团耐受性较差。另一方面，两个不同羧酸间的Kolbe电解交叉偶联反应——一种潜在、强大的C(sp³)-C(sp³)成键方法，近年来也有课题组进行了一些研究。2020年，Lam小组还拓展了Schaefer发展的异组分间氧化偶联反应（oxidative heterocoupling），从而实现了邻近烯烃的官能团化（Org. Lett., 2020, 22, 1771）。但总体来看，Kolbe异组分偶联反应（Kolbe heterocoupling）仅限于结构简单的伯羧酸和可产生稳定自由基的仲羧酸，对于含氮官能团（如酰胺、胺）以及更复杂的底物却尚未报道过。

图1. Kolbe异组分偶联反应简化合成。图片来源：Nature

近年来，原位生成的氧化还原活性酯（redox-active esters, RAEs）在镍催化的Negishi、Suzuki和Kumada交叉偶联反应中得到了广泛的研究。在这些工作的基础上，美国斯克里普斯研究所（Scripps Research）的Phil S. Baran教授（点击查看介绍）团队利用Ni-电催化策略，成功地实现了两种羧酸原位生成的氧化还原活性酯（RAEs）的双脱羧交叉偶联反应（dDCC，图1b），极大地简化了复杂分子的合成步骤（将32种已知化合物的总合成步骤减少73%）。例如：环丁烷1与非天然氨基酸2均可从市售可得的羧酸出发，利用双脱羧偶联策略一步法构建C-C键，而先前的方法则分别需要9步和7步才能合成。该策略不仅操作简单、条件温和、官能团耐受性好，而且可用于一级、二级甚至某些三级RAEs的异组分偶联。相关成果于近日发表在Nature 上。

图2. 反应探索及其底物拓展。图片来源：Nature

首先，初步的优化条件表明dDCC反应可以在无需严格脱气及无水的条件下一锅法完成（图2A），其一般反应程序如下：向二氯甲烷的酸组分混合物中添加 DIC 和 NHPI以及催化剂 DMAP。搅拌 1 h后加入DMF 稀释，接着加入 NiCl₂•dme 、L4和 NaI，随后利用标准 ElectraSyn2.0 恒电位仪电解约 2.5 h，反应结束后进行标准处理和纯化便可获得所需的偶联产物。进一步探索发现活化剂PITU和CITU的效果不如DIC，并且三齿配体比双齿配体的反应效果好（图2B）。此外，作者还对电解质、电极和溶剂进行了筛选。最后，对照实验表明镍催化剂对反应至关重要，并且不可被简单的金属粉末添加剂所代替。

在最优的反应条件下，作者对Ni-电催化 dDCC反应的底物范围进行了考察（图2C），结果显示一系列官能团化（如芳基卤化物、酯基、氨基甲酸酯、酰胺、叔胺、醚、缩酮、卤代烷、炔基、烯基、游离羟基、砜基、酮羰基、烷基硼酸酯、氮杂环丁烷）的底物（7-30、34-40）均能兼容该反应，从而成功地实现了1°-1°、1°-2°、2°-2°以及选择性的1°-3° 交叉偶联反应。特别是，产物7还能以克级规模进行反应（产率54%），进一步证明了Ni-电催化dDCC反应的可扩展性。此外，对于芳香族/脂肪族醛以及二吖丙啶等在内的19个底物也具有很好的反应性。而在常规的Kolbe 电解强氧化条件下，上述很多底物并不兼容。

2^e–策略是构建32种化合物广泛使用的策略，根据其碳骨架组合方式可分为三类：1）先烯烃化（即Wittig烯化、Knoevenagel 反应和乙烯化）再氢化构建新的 C-C 单键（7、9、12、13、15、16、18、21、23、28、33、38、39）；2）极性键的断开重组构建C-C键（即烷基化、Grignard反应、Friedel-Crafts反应、过渡金属催化交叉偶联）（1、8、10、11、14、16、20、24、25、27-29、33-38、40）；3）官能团互变，其中不涉及C-C 键构建（19、22）。这些策略不仅伴随着多步反应、多种官能团操作、保护基团和氧化还原等方面的问题，而且产率低。相比之下，Ni-电催化选择性的dDCC反应（1^e–策略）可从廉价易得的原料出发一步法构建上述化合物的C-C键，从而极大地减少了化合物的合成步骤，如环丁烷1的构建。另外，该策略对看似远端立体中心的形成尤其有价值，这是因为可从无数廉价易得的手性羧酸结构单元出发以dDCC策略完成构建，从而避免使用昂贵的催化不对称方法（23）和多步手性助剂（8、10、14、22）。需要指出的是，该策略还可实现昆虫信息素 (R)-和 (S)-33 的对映选择性合成（3步总产率约为30%），而先前的方法则分别需要11-12步（总产率仅 7-8%）。不过，该方法也有一定的局限性，比如与芳香环、膦酸盐和酯相邻的烷基羧酸均不反应。此外，向体系中添加 AcOH 可将催化剂的负载量由20 mol%降低至 8 mol%，同时保持相似的催化效率（如1、7、10 和 24）。

图3. 控制实验和配体探索。图片来源：Nature

为了验证该反应的自由基性质，作者以RAEs 41和42为底物进行了自由基时钟实验（图3A），获得了环丙烷立即开环和环化或开环形式的 5-己烯基偶联的产物43和44。此结果与 RAEs 通过单电子转移（SET）随后快速裂解产生烷基自由基的常见反应性相一致。对照实验表明若体系中没有Ni 催化剂时偶联反应几乎不进行（图2B），这说明Ni催化剂是介导SET或有效捕获阴极直接还原产生的自由基，以促进反应途径。其次，作者还将dDCC反应置于光催化下进行，实验结果表明光诱导自由基转移并不能促进该反应（图3B，entry 2-4）。但当用ⁱPr₂NEt作为牺牲还原剂时，却观察到1°RAE 45完全均二聚，此现象说明偶联反应需要在两个RAEs的自由基生成和Ni物种催化的C-C键形成过程之间保持良好的平衡。

随后，作者改变了底物氧化还原活性基团来深入研究两种RAEs在电化学条件下同时生成自由基的过程。如图3C所示，基于NHPI的RAE提供了最佳的偶联产率，而烷基卤化物前体不如 NHPI 的 RAEs通用。最后，作者探讨了配体的作用（图3D），研究发现配体结构对RAEs的转化、自由基捕获效率和副产物的形成均有影响。具体而言，将二齿配体L6切换到三齿配体 L1，Ni 配合物的反应性显著提高，从而实现了RAEs 的有效自由基生成；而将配体骨架变为 pybox L2时也可以增加反应性，但会生成大量的烷烃副产物 55。此外，L2 到 L4 的电子性质微妙调节可抑制烷烃副产物的生成，从而有效地传递偶联产物52。在此基础上，作者提出了可能的反应机理（图3E）：即Ni（II）经电化学还原生成低价Ni物种，其与RAEs结合生成烷基自由基（步骤A）。另外，RAEs的直接阴极还原也可能是烷基自由基的来源。然后，烷基自由基与 Ni 物质进行连续的氧化加成得到三价镍物种（步骤 B 和 C），在这两种Ni - C键的形成过程中，均可能用化学（歧化或反歧化）或电化学途径来调节Ni的氧化态。最后，经还原消除形成一个新的C-C键，从而完成催化循环。

总结

Phil S. Baran教授团队以Ni-电催化策略成功地实现了羧酸原位生成的氧化还原活性酯的双脱羧交叉偶联反应。该方法不仅具有操作简单、官能团耐受性强、拓展性好等优点，而且可用于一级、二级甚至某些三级RAEs的异组分偶联，从而为有机合成开辟了一条强大的新途径。此外，该策略还实现了32种已知化合物的合成，极大地简化了复杂分子的合成步骤，为有机化学家的合成工具箱中添加了新的工具。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Ni-Electrocatalytic C(sp³)–C(sp³) Doubly Decarboxylative Coupling

Benxiang Zhang, Yang Gao, Yuta Hioki, Martins S. Oderinde, Jennifer X. Qiao, Kevin X. Rodriguez, Hai-Jun Zhang, Yu Kawamata, Phil S. Baran

Nature, 2022, DOI: 10.1038/s41586-022-04691-4 

导师介绍

Phil S. Baran

https://www.x-mol.com/university/faculty/668 

（本文由吡哆醛供稿）