钌催化剂和硼酸共同作用的1,2-反式二醇到1,2-顺式二醇的转化在稀有糖合成中的应用

碳水化合物是许多糖缀合物的重要组成部分，它们在自然界中无处不在，并在不同的生物过程中发挥着关键作用。虽然在脊椎动物聚糖中发现的常见单糖只有 9 种，但在细菌中发现了 600 多种不常见或稀有的单糖。稀有糖也存在于各种生物活性天然产物和药物分子中 (图1)。研究表明，稀有糖结构通常对其药理活性至关重要，因为该结构可以提高生物利用率、效力，或改善分子的药理特性。此外，由于大部分细菌糖缀合物中的稀有糖不存在于人体细胞表面，所以基于此稀有糖的合成对于新药发现，特别是对于疫苗的开发具有重要的意义。 

图1. 拣选的具有生物活性分子中的稀有糖结构

然而，稀有糖的合成面临着许多挑战。现有的合成方法可以分为两类，从头合成以及从常见单糖出发的合成方法。采用常见单糖合成稀有糖时，都会不可避免地引入复杂的保护基团来区分化学环境几近相同的羟基，导致合成路线的复杂化。而从头合成法合成可以解决选择性的问题，但只有特定类型的稀有糖能够被高效地合成。如果能通过实现特定位置的选择性羟基翻转，就可以从常见单糖出发比较高效的合成许多稀有糖。经典的羟基翻转方法包括酶法合成、化学酶法合成或者选择性S_N2反应。这些方法存在着不同的缺点，包括复杂的保护脱保护过程以及较低的选择性或产率。几年前Waymouth课题组以及Minnard课题组发展了一种选择性氧化-还原方法可以用于特定位置的羟基翻转，但是反应本身需要当量的氧化剂还原剂，就伴随着产生了大量的废料。MIT的Wendlandt课题组最近发展了光催化的羟基翻转方法，成功地应用到了裸糖上并合成了一系列的稀有糖（Nature, 2020, 578, 403-408, 点击阅读详细; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 599–605）。普林斯顿的MacMillan课题组也发展了的一种光催化的化学方法，通过形成硼酸酯实现了反式二醇到顺式二醇的转化（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 93–98），并应用于稀有糖的合成或者天然产物的后修饰。同时，威斯康辛大学麦迪逊分校的Weiping Tang（点击查看介绍）课题组利用钌催化剂成功实现了许多糖结构中的1,2-反式二醇到1,2-顺式二醇的转化，从而用简单易得的常见单糖合成了一系列稀有糖 (图2)。该反应具有很好的区域选择性和较广泛的底物适用范围，与传统方法相比合成路线更加简洁，并取得了不错的反应收率。

图2. 本文设计的羟基翻转方法

作者首先选择glucoside底物1a作为模板底物对反应条件进行了优化（图3）。为了提高反应的收率，作者使用甲基硼酸，将产物顺式二醇保护为硼酸酯，从而打破了反应的平衡。在优化后的反应条件下，对应的羟基翻转产物mannoside 2a可以以94%的产率拿到。反应的选择性发生在邻位具有直立键的蓝色羟基上，而另一邻位都为平伏键的羟基则不参与反应。然而该反应条件对于mannoside底物1b或者rhamnoside底物1c来说并不适用。通过进一步地筛选，作者最终选择了Shvo 催化剂，并通过增加了甲基硼酸的量抑制副反应的发生，成功以85%的收率拿到了对应的altroside产物2b以及6-deoxy-L-altroside产物2c。

图3. 优化的反应条件和催化剂

在最优条件下，作者对该反应的底物范围进行了考察。如图4所示，一系列不同的常见单糖均能通过这一转化得到对应的稀有糖。一些常见的官能团或保护基在反应过程中也能够得以保留。对应的产物在克级反应中也能够拿到较好的收率。作者进一步考察了三醇或者四醇，发现仍然能够以不错的收率拿到对应的产物。为了进一步展现该方法的应用价值，作者也尝试了将该方法应用到二糖底物。二糖底物中的特定羟基同样也可以实现选择性的翻转，从而得到含有稀有糖的二糖产物。这些底物展现了该方法在稀有单糖的合成以及复杂多糖选择性修饰上的潜在应用价值。

图4. 底物范围

最后，作者进一步展现了该方法在合成上的应用（图5）。在以前文献中报道的6-deoxy-L-Altp多糖的合成中用到的中间体2c是从L-rhamnose出发，经过十步的转化，以37%的产率得到的。采用本文新发展的羟基翻转策略，从同样的原料出发，中间体2c的合成路线可以被缩减为5步，并且总收率可以提升至70%。由于该方法得到的最终产物为1,2-顺式二醇，而顺式二醇的选择性保护或选择性糖基化可以有很方便的方法，所以该方法得到的产物可以直接应用到含有稀有糖的二糖或者多糖的合成中。比如在硼催化剂的催化作用下，对产物altroside的选择性保护或选择性糖基化可以以较高的收率实现。该策略可以用于一些天然产物或活性分子中寡糖侧链的合成。例如，从fucoside 1l出发，通过本文的方法能够以80%的收率获得6-deoxy-L-guloside稀有糖，进一步选择性的糖基化可以实现抗肿瘤抗生素分子Zorbamycin中的二糖骨架合成。

图5. 方法在合成上的应用

小结

该反应展示了糖骨架中反式二醇到顺式二醇的转化的新方法，从而实现了一系列的稀有糖的合成。该方法具有高度的区域选择性，不仅可以用于含有稀有糖的多糖合成，也可以实现二糖或多糖分子中特定糖骨架的后修饰。

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General Strategy for the Synthesis of Rare Sugars via Ru(II)-Catalyzed and Boron-Mediated Selective Epimerization of 1,2-trans-Diols to 1,2-cis-Diols

Xiaolei Li, Jicheng Wu, and Weiping Tang*

J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI: 10.1021/jacs.1c13399

导师介绍

Weiping Tang

https://www.x-mol.com/university/faculty/100