Nat. Chem.：（杂）芳烃选择性氘化，可公斤级放大

同位素标记法在新药和农药化学品的开发中发挥着重要的作用（图1a）。例如，在制药行业中利用活性药物的同位素标记以了解它们的代谢过程并识别特定的代谢物（图1b）。目前，同位素标记最常用的是氘（D）原子，常用来研究基础反应的动力学同位素效应（KIEs，图1c）。氘标记化合物与其氢（H）类似物显示出几乎相同的物理行为，但分子量不同，是环境、动物和人体来源样本研究中液相色谱-质谱（LC-MS）分析内标的主要来源（图1d）。此外，氘代化合物药代动力学和药理学特性可获明显改善，还可保留其未标记化合物的化学结构和物理特性，在新药发现中获得了越来越多的关注。FDA于2017年批准了第一种氘代药物 Austedo，用于治疗亨廷顿病等相关疾病。近年来，科学家相继报道了众多同位素标记的方法，例如：1）酸介导亲电取代机理促进的简单芳烃的选择性H/D交换（图1e）；2）均相有机金属配合物催化的芳烃和α或β位脂肪族胺的H/D交换反应（图1f）；3）多相材料Pd/C和Pt/C催化芳烃和杂环胺的多重H/D交换。尽管如此，但受制于官能团耐受性差、强酸性环境、贵金属脱除、操作性、安全性、氘化度等方面的局限性，亟需开发一种通用的方法来实现（杂）芳烃的选择性氘化反应。

图1. H/D交换反应的研究。图片来源：Nat. Chem.

近日，德国莱布尼茨催化研究所的Angelika Brückner教授、Matthias Beller教授与武汉大学的雷爱文教授等研究者在氢气氛围下以D₂O为氘源，利用纤维素与铁盐制备的纳米结构铁催化剂（Fe-Cellulose-1000）成功地实现了（杂）芳烃的选择性氘化反应（图1g）。该方法具有操作性好、官能团耐受性高、可规模化（可实现千克规模的氘化反应）以及铁催化剂水氧稳定性好等优点，为药物分子、反应砌块以及天然产物的选择性氘化提供了新策略。相关成果发表在Nature Chemistry 上。

图2. 反应条件优化。图片来源：Nat. Chem.

首先，作者以四苯基吗啉3a为标准底物，对其选择性氘化反应的催化剂、氘代试剂等条件进行了筛选（图2）。实验结果表明，相比于其它商业可得的非均相催化剂（如：Pt/C、Au/C和 Ru/C），Fe(NO₃)₃•9H₂O 与纤维素热解制备的Fe-Cellulose-1000效果最好，在120 ℃的氢气气氛下与D₂O进行反应，能以高选择性和较高的氘代率实现4-苯基吗啉的氘化反应。其次，作者还对Fe-Cellulose-1000催化剂结构进行了表征，结果显示催化剂是由尺寸为 20-50 nm 的 Fe/Fe₃C 颗粒组成，表面覆盖30层石墨烯层（以防止Fe/Fe₃C 颗粒聚集），总厚度为6~10 nm。在反应初期，石墨烯覆盖层被部分去除，从而使铁表面与反应物接触，同时在反应过程中Fe₃C部分转化为金属铁（反应中的活性物种）。

图3. Fe催化氘化反应的机理研究。图片来源：Nat. Chem.

随后，作者进行了一系列验证实验以探究反应机理。如图3a所示，模型底物的对比实验显示H₂O 中的反应速度大约是 D₂O的四倍，这表明D-OD 键的裂解是该反应的决速步骤。有趣的是，通过对比苯胺和 3,5-二氘苯胺的氘化反应，还观察到较小的二级KIE效应（图3b）。为了验证 D-OD 键断裂时是否形成自由基，作者使用自旋捕捉剂5,5-二甲基-1-吡咯啉-N-氧化物（DMPO）进行了 EPR 测量。结果显示 DMPO-OD 自旋加合物的微弱但特征性的超精细结构四重峰（图3c，黑线），这表明铁催化剂可以促进D₂O的均裂。然而，在 4-苯基吗啉的存在下，检测到 DMPO-R 自旋加合物的额外超精细结构六重体特征（图3c，蓝线），这表明 *OD 从底物中攫取氢原子形成 HOD，留下•R 自由基部分。最值得注意的是，铁催化剂和4-苯基吗啉底物在甲苯中加热时检测不到•R 自由基，进一步表明自由基中间体的形成是由铁催化剂引发D-OD键均裂的结果。基于以上结果，作者提出了一种协同的反应机理，即D₂O在铁催化剂下发生均裂，但产生的自由基不会释放到溶液中，而是作为活化的 D* 和 *OD 物种吸附在催化剂表面，随后*OD 从苯环中攫取一个氢原子，形成 HDO 和相应的苯基* 物种，而后产生 所需产物D-R（图3d）。此外，高邻/对位选择性可能是电子云密度从富电子的金属铁颗粒转移到吸附的芳香环上的结果。 

图4. 底物拓展。图片来源：Nat. Chem.

在最优条件下，作者对苯胺底物的适用性进行了考察（图4）。实验结果表明：Fe-Cellulose-1000能够有效地实现35种不同类型苯胺的氘化（3-37b），并具有优异的化学和区域选择性，特别是产物4b 和 23b 还能以克级规模进行制备。值得一提的是，卤素（如：氯、氟和碘）取代的苯胺也可顺利进行氘化（7b、8b、11-14b 和 16-19b），并且无明显的脱卤副反应。此外，在铁催化剂存在下，延长反应时间能显著提高一些酚类底物的氘化产率（38-43b）。类似地，各种氮杂芳烃（如：吡啶、四氢喹啉、吩噻嗪、吩噁嗪、吲哚、二氢吲哚和喹啉）甚至含有两个氮原子的杂芳烃（44–66b）也能兼容该反应（图5），以较好的收率得到所需的氘代产物。需要指出的是，对于苯胺和苯酚来说，氘化反应的选择性符合芳烃的亲电取代，而吡啶、吲哚或二氢吲哚等的氘化反应却与之相反。

图5. 氘化反应的底物拓展。图片来源：Nat. Chem.

此外，该体系对天然产物以及药物分子的后期修饰也有很好的兼容性（图6），例如褪黑素（67b）、N-乙酰血清素（68b）、含嘌呤的化合物（69-71b、73b）、生物碱（如：马钱子碱（74b）和士的宁（75b））、烟酸（76b）、天然苯酚衍生物（如：酪醇、白藜芦醇、百里香酚、熊果苷和苦味素（77-81b））、四氢喹啉类生物碱（如：Augustureine（82b）、Galipinine（83b））、苯胺衍生物（如：羟丙哌嗪（84b）、氨鲁米特（85b）、尼卡地平甲基氨基衍生物（86b））、香芹酚（87b）、雌二醇（88b）、 O-去甲基文拉法辛（89b）以及芳香族氨基酸（L-色氨酸（90b）），均能以较好的收率和选择性得到所需的氘代产物。

图6. 天然产物和药物分子的后期修饰。图片来源：Nat. Chem.

在最优条件下，N-酰化苯胺的氘化反应不易发生，有趣的是，作者发现其D标记产物可由氘代苯胺制备而成。如图7a所示，2,6-D 标记的非抗炎解热镇痛药扑热息痛（92b）、局部麻醉及抗心律失常药利多卡因（93b）、除草剂氟草隆（94b）、绿麦隆（95b）以及杀菌剂啶酰菌胺（96b）均能通过该方法有效的合成，并且具有优异的收率和选择性。尽管2,4,6-三氘代苯胺很容易获得，但要想在3,5-位选择性地进行氘化却较为困难。为此，作者发展了一种简便的策略（图7b），即苯胺在Pt/C存在下进行非选择性氘化得到氘代苯胺2b，随后使用Fe-Cellulose-1000 催化剂在水中进行选择性D/H交换，便能得到所需的3,5-二氘苯胺2a。此外，该反应体系可轻松实现20 g至>300 g 的规模化反应（图7c），其唯一限制是商业高压釜的大小，并且Fe-Cellulose-1000可回收多达五次，用于标准反应后并无活性中心的损失。

图7. 合成应用和大规模合成。图片来源：Nat. Chem.

总结

本文作者在氢气下以D₂O为氘源，利用纤维素与铁盐制备的纳米结构铁催化剂Fe-Cellulose-1000成功地实现了苯胺、苯酚、吲哚等其他杂环在内的（杂）芳烃的选择性氘化反应，可用于天然产物和生物活性分子的后期标记，并可实现千克规模氘代化合物的制备。该方法具有条件温和、操作简单、官能团耐受性好等优势，并为结构复杂且具有特殊活性的分子的后期氘化或氚化修饰提供了新策略。

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Scalable and selective deuteration of (hetero)arenes

Wu Li, Jabor Rabeah, Florian Bourriquen, Dali Yang, Carsten Kreyenschulte, Nils Rockstroh, Henrik Lund, Stephan Bartling, Annette-Enrica Surkus, Kathrin Junge, Angelika Brückner, Aiwen Lei & Matthias Beller 

Nat. Chem., 2022, DOI: 10.1038/s41557-021-00846-4

（本文由吡哆醛供稿）