中科院许永团队基于CBP溴结构域的抗前列腺癌药物研究取得系列进展

注：文末有研究团队简介及招聘信息

前列腺癌是一种雄激素依赖性的恶性肿瘤，在全球男性发病率中排第二，居男性癌症死因第五。2021年，美国癌症协会统计，前列腺癌的发病率为26%，居男性恶性肿瘤之首，死亡率仅次于肺癌。2020年的统计显示，前列腺癌在中国男性肿瘤的发病率排第六。

前列腺癌的发病率（来源：文献1）

前列腺癌的发展主要包括前列腺上皮内瘤变、原发性腺癌、去势抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer, CRPC）或转移去势抵抗性前列腺癌等阶段。目前，临床上主要采用雄激素剥夺疗法（ADT）进行治疗，大部分患者1~3年内会复发形成CRPC。二代药物恩杂鲁胺和阿帕鲁胺是雄激素受体AR的拮抗剂，使用这两种药物可延长CRPC患者生存期，但患者最终还是会出现继发性耐药。因此，临床上急需开展基于新靶点、新机制的抗前列腺癌药物研究。

去势抵抗性前列腺癌治疗的发展（来源：文献2）

研究发现，CREB (cAMP responsive element binding protein) binding protein (CBP)是AR的共激活因子，与前列腺癌的发生发展密切相关。近年来，Genentech和CellCentric等制药公司投入了大量精力开发针对CBP溴结构域的小分子抑制剂。其中，CellCentric公司开发的CCS1477是目前唯一进入临床的CBP溴结构域抑制剂。CCS1477目前处于临床I/IIa期，它能显著降低AR、AR-VS和c-Myc的表达，从而有望解决现有二代抗雄激素受体药物耐药问题。目前，尚无靶向CBP的小分子药物上市。因此，开发出结构新颖的CBP溴结构域抑制剂是十分必要的。

靶向AR共激活因子CBP是前列腺癌治疗的全新策略

2018年1月，中国科学院广州生物医药与健康研究院许永课题组针对前列腺癌临床耐药研发出新型CBP溴结构域抑制剂Y08175。该研究成果在线发表于European Journal of Medicinal Chemistry 上。

研究团队利用基于片段的虚拟筛选及结构优化策略，获得了以1-乙酰基吲哚为骨架的新型CBP溴结构域抑制剂Y08175（32h）。Y08175显著抑制CBP溴结构域的活性（AlphaScreen，IC₅₀ = 37 nM），并表现出对其他溴结构域蛋白的良好选择性。

（来源：文献3）

由于Y08175存在的羧基导致细胞透膜性较差，限制了其进一步开发。研究团队设计了化合物Y08175的叔丁酯衍生物（29h），其可显著抑制多种前列腺癌细胞系的增殖，抑制AR，AR靶基因和其他致癌基因的表达，并且能够抑制前列腺癌的生物标志物前列腺特异性抗原（PSA）蛋白的表达。

2019年5月，许永课题组在Acta Pharmacologica Sinica上发表研究论文。研究团队通过骨架跃迁策略，对前期获得的化合物Y08175进行结构改造获得了Y08197。Y08197细胞活性得到了提高，同时对C-MYC及PSA等蛋白的表达具有抑制作用。

（来源：文献4）

2022年1月，许永课题组结合计算机辅助药物设计和药物化学对前期获得的化合物Y08175进行结构优化，最终得到了一系列3-乙酰基吲哚类化合物。该系列化合物对CBP溴结构域表现出显著的抑制活性。该研究成果发表于药物化学国际期刊Journal of Medicinal Chemistry上。

代表性化合物Y08284可显著抑制CBP蛋白活性（HTRF, IC₅₀ = 4.21 nM），同时表现出高选择性和良好的药代动力学性质（F = 25.9%）。Y08284能够有效抑制多种前列腺癌细胞系的增殖，同时可以抑制AR及AR下游基因的表达。

（来源：文献5）

此外，研究团队对Y08284进行了初步的体内药效评价。在22Rv1前列腺癌小鼠移植瘤实验中，Y08284可有效抑制肿瘤的生长（PO, TGI=78%; IP, TGI=88%），且无毒副作用。本研究为前列腺癌及其临床耐药提供了一种新的候选药物。

参考文献：

1. Rebecca L Siegel, Kimberly D Miller, Hannah E Fuchs, Ahmedin Jemal. Cancer Statistics, 2021. CA Cancer J Clin. 2021, 71, 7−33.

2. Axel Heidenreich,* David Pfister , Axel Merseburger , Georg Bartsch , for the German Working Group on Castration-Resistant Prostate Cancer (GWG-CRPC). Castration-resistant Prostate Cancer: Where We Stand in 2013 and What Urologists Should Know. European Urology, 2013, 64, 260−265.

3. Qiuping Xiang#, Chao Wang#, Yan Zhang, Xiaoqian Xue, Ming Song, Cheng Zhang, Chenchang Li, Chun Wu, Kuai Li, Xiaoyan Hui, Yulai Zhou, Jeff B. Smaill, Adam V. Patterson, Donghai Wu, Ke Ding, Yong Xu*. Discovery and optimization of 1-(1H-indol-1-yl)ethanone derivatives as CBP/EP300 bromodomain inhibitors for the treatment of castration resistant prostate cancer. European Journal of Medicinal Chemistry, 2018, 147, 238−252. 

4. Lingjiao Zou,# Qiuping Xiang,# Xiaoqian Xue,# Cheng Zhang, Chenchang Li, Chao Wang, Qiu Li, Rui Wang, Shuang Wu, Yulai Zhou, Yan Zhang, and Yong Xu*. Y08197, a novel and selective CBP and EP300 bromodomain inhibitor for treatment of prostate cancer. Acta Pharmacologica Sinica, 2019, 40, 1436−1447.

5. Qiuping Xiang# Chao Wang,# Tianbang Wu,# Cheng Zhang, Qingqing Hu, Guolong Luo, Jiankang Hu, Xiaoxi Zhuang, Lingjiao Zou, Hui Shen, Xishan Wu, Yan Zhang, Xiangqian Kong, Jinsong Liu, and Yong Xu*. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of 1-(Indolizin-3-yl)ethan-1-ones as CBP Bromodomain Inhibitors for the Treatment of Prostate Cancer. Journal of Medicinal Chemistry, 2022, 65, 785−810. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01864

课题组简介及招聘信息

许永，中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员，博士生导师，中科院“百人计划”和国务院政府特殊津贴获得者。现任化学生物学与药物研究中心主任、广东省生物医药计算重点实验室副主任。

许永研究员迄今为止已在Nature, Science, Nat. Med., Nat. Struct., Mol. Biol., Cell. Res., J. Med. Chem.等国际期刊上发表论文80多篇，主持及参与科技部重点研发计划、基金委、中科院国际合作等项目。研究工作多次受Nature, Nat. Rev. Urol., Nat. Genet.等杂志亮点评述。2016年获得国际前列腺癌基金会挑战奖（2016 Movember-PCF Challenge Award）。2018年获得广东省自然科学奖二等奖。

课题组主要研究方向是新药靶标发现与确证及创新药物发现研究，特别是面向肿瘤等疾病的临床耐药需求，开展核受体和表观遗传靶标发现与确证、创新药物开发以及药物作用机制研究。 

现由于课题研究需要，本课题组拟招收计算化学、药物化学、分子与细胞生物学、结构生物学和生物信息学领域相关的博士后和科研助理。有意向者请将个人中英文简历、研究工作成果小结、3封推荐信发送至邮箱：xu_yong@gibh.ac.cn。邮件主题请标注：“许永课题组+申请岗位+姓名”。欢迎具有相关研究背景的应届博士毕业生和广大青年研究者积极应聘。本招聘信息自发布之日起长期有效。

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导师介绍

许永

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