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光照下,大麻二酚会变成啥?

大麻之中的成分具有精神药物活性和临床医学价值,目前从中分离鉴定出的大麻素类(cannabinoid)化合物已经有100多种,其中最受关注的是大麻二酚(CBD,化合物2)和Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC,化合物1)(图1)。由于大麻二酚既不像Δ9-THC一样具有成瘾性,又有止痛抗炎、抗癫痫、抗焦虑和抗癌等潜在药用价值,成为具有广阔市场前景的非精神依赖类大麻素。然而,学术界对于大麻二酚在植物体外的结构稳定性一直争论不休,尽管以往的研究发现大麻二酚确实存在光化学活性,但植物体外光照下大麻二酚和Δ9-四氢大麻酚是否稳定?会不会降解或相互转化?这些问题依然缺乏系统、深入的研究。

图1. 大麻二酚(2)和Δ9-THC(1)的化学结构。图片来源:J. Nat. Prod.


为此,意大利帕维亚大学化学系的Daniele Merli等人利用气相色谱-质谱(GC-MS)、分离纯化和核磁共振(NMR)技术研究了大麻二酚溶于不同有机溶剂中的光学理化特征(图2)。他们验证了在植物分离提取的过程中以及溶于溶剂中的大麻二酚是否稳定,鉴定了光化学产物,这些数据有助于区分该类化合物或降解产物与其体内代谢产物。

图2. 大麻二酚光降解产生的一系列化合物。图片来源:J. Nat. Prod.


他们将大麻二酚纯品分别溶解于乙腈、甲醇和正己烷,浓度均为1.27 × 10−3 M,3种大麻二酚溶液都在紫外灯(波长254 nm)下照射50分钟,用气相色谱-质谱分析大麻二酚的光反应活性,再基于光照时间分析几种主要化合物的动态变化。结果显示,乙腈溶液中的大麻二酚含量减少,同时化合物Δ8-iso-THC (9) 和 Δ9-THC (1) 作为光照主要产物出现,后二者随着时间推移达到最大值后又开始降解(图3)。

图3. 溶于乙腈的大麻二酚紫外光照50分钟后谱图(上)和随时间推移的主要化合物变化(下)。图片来源:J. Nat. Prod.


大麻二酚在甲醇中的光化学活性与乙腈相似,但出现了α-methoxy-CBD(15)和β-methoxy-CBD(16)两个独特非对映异构体化合物。相比乙腈,大麻二酚在甲醇中的降解速率更快,化合物9、15、16的生成达到最高值后开始下降(图4)。

图4. 溶于甲醇的大麻二酚紫外光照50分钟后气相质谱图(上)和随时间推移的主要化合物变化(下)。图片来源:J. Nat. Prod.


大麻二酚在正己烷中的光降解速率显著高于乙腈和甲醇,主要产生Δ8-iso-THC (9)和Δ9-THC (1) 两种化合物。值得注意的是,大麻二酚和所有光降解产物会在60分钟内完全消失。他们还发现在研究的3种溶剂中,光降解产物 cannabichromene (3)、 cannabicyclol (11)、cannabigerol (10)、cannabinol (13)、cannabicitran (12)、tetrahydrocannabidiol (7) 的转化率均小于0.1%(图5)。

图5. 溶于正己烷的大麻二酚紫外光照50分钟后气相质谱图(上)和随时间推移的主要化合物变化(下)。图片来源:J. Nat. Prod.


作者基于酚类化合物光酸性(photoacidity)和激发态质子转移理论(ESPT)对大麻二酚的降解机理进行了推测。大麻二酚的间苯二酚结构在辐照过程中负责吸收光,产生单线激发态1CBD,后者通过竞争性激发态质子转移过程产生两性离子中间体I和II(路径b和c)。中间体I环化产生化合物9(路径d),中间体II是化合物1的前体(路径e)。如果在质子化溶剂(如甲醇)中辐照大麻二酚,中间体I会发生反向质子转移并形成Δ7-CBD(6)(路径f,在乙腈和正己烷溶液中可观察到少量化合物6的产生),同时捕获溶剂,产生化合物1516(路径g)。由于辐照产生少量DHD (5) 和THD (7),他们推测存在自由基和离子路径的竞争(图6)。

图6. 本研究中大麻二酚的光反应机制。图片来源:J. Nat. Prod.


他们还分别研究了大麻二酚乙腈溶液中氧气存在和缺失情况下的光化学变化,发现两种情况下大麻二酚的消耗和生成的产物类似。研究还发现大麻二酚分别溶解于乙腈和乙腈-丙酮(4:1)中,通过波长310 nm紫外光辐照的产物类似。甲醇溶液中的大麻二酚没有出现激发态复合物,正己烷中则存在二聚体复合物。他们进一步通过超高压液相色谱-质谱(UHPLC-MS)分析,显示光诱导下存在大麻二酚二聚体化。


为研究大麻二酚的热稳定性,他们将大麻二酚分别溶解于乙腈、甲醇、正己烷和乙醇中(浓度10 g/L),20 °C避光保存4、8、16个月后,用气相色谱-质谱进行分析。结果显示,4种溶液中的大麻二酚都在8个月时发生部分降解,16个月后出现大幅降解。结合前面的研究,他们推测大麻二酚辐照下的最终走向是寡聚体化(图7)。

图7. 大麻二酚分别溶解于乙腈、甲醇、正己烷和乙醇中(浓度10 g/L),20 °C避光保存4、8、16个月后的降解率。图片来源:J. Nat. Prod.


综上所述,他们研究了大麻二酚在正己烷、甲醇和乙腈的光化学性质,利用GC-MS对光降解产物进行表征分析。在不同条件产生的降解物中,Δ9-THC的含量较高。这些数据意味着,大麻二酚如果用于市场需求巨大的药物和保健品,还需要进一步评估其稳定性及其降解产物可能带来的影响。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Photochemistry of Cannabidiol (CBD) Revised. A Combined Preparative and Spectrometric Investigation

Paolo Seccamani, Chiara Franco, Stefano Protti, Alessio Porta, Antonella Profumo, Diego Caprioglio, Stefano Salamone, Barbara Mannucci, and Daniele Merli*

J. Nat. Prod.202184, 2858–2865, DOI: 10.1021/acs.jnatprod.1c00567


(本文由天生西南供稿)


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