近年来，小分子前药自组装纳米递送系统集前药策略与纳米制剂的优势于一体，展现出超高的载药量与良好的安全性，成为抗肿瘤领域研究的热点。为了构建能够自组装的小分子前药，常用的方法是将化疗药物与碳链（脂肪酸或脂肪醇）相连。以紫杉醇为例，其结构有很强的刚性，不具备自组装能力，在水中容易形成长程有序的堆积，导致析出沉淀。碳链的引入使得前药的灵活性有了很大的改善。碳链可以在自组装过程中自由旋转，使整个体系处于一个能量最低的状态，形成稳定的纳米粒。由此可见，碳链在前药的自组装过程中扮演着至关重要的角色。但碳链的长度对药物的自组装能力、纳米粒的稳定性、体内命运以及抗肿瘤效果的影响的研究却尚未见报道。

沈阳药科大学孙进教授课题组将紫杉醇与辛醇（C8）、癸醇（C10）、十二醇（C12）通过二硫键共价连接在一起，合成了二硫键桥连的不同碳链长度的脂肪醇-紫杉醇前药。采用一步纳米沉淀法制备了前药纳米组装体，并进一步探究了不同碳链长度对前药自组装纳米粒的氧化还原响应释药行为、细胞毒性、体内命运与抗肿瘤效果的影响。

沈阳药科大学孙进教授课题组合成了二硫键桥连的不同碳链长度的脂肪醇-紫杉醇前药，揭示了碳链长度在前药自组装纳米递送系统中的作用（图1）：随着碳链长度的延长，前药的疏水性（自组装驱动力）增加，且可自由旋转的σ键增加，有利于前药在自组装过程中调整到能量最低状态，增强了前药的自组装性能，使得所形成的纳米胶体的稳定性增加，进而改善了前药自组装纳米粒的体内药动学行为与肿瘤蓄积，发挥了更高效的抗肿瘤效果。为构建更加稳定高效的前药自组装纳米药物递送系统提供了新的思路。

图1. 二硫键桥连的不同碳链长度脂肪醇-紫杉醇前药自组装纳米粒的胶体稳定性考察与机制解析。

图2. 二硫键桥连的不同碳链长度脂肪醇-紫杉醇前药自组装纳米粒的体外氧化还原响应药物释放行为考察及机制解析。

图3. 二硫键桥连的不同碳链长度脂肪醇-紫杉醇前药自组装纳米粒前药自组装纳米粒的细胞摄取、细胞毒性与细胞内药物释放行为考察。

图4. 二硫键桥连的不同碳链长度脂肪醇-紫杉醇前药自组装纳米粒前药自组装纳米粒的体内药动学行为及组织分布情况考察。

图5. 二硫键桥连的不同碳链长度脂肪醇-紫杉醇前药自组装纳米粒的体内药效学考察。

孙进教授，博士生导师，无涯创新学院院长，课题组组长。孙进教授长期从事前体药物、纳米药物和仿生药物递送系统的研究，以通讯作者身份在Nature Communications和Science Advances等国际权威期刊发表SCI论文236篇, H指数为39，他引4551次。入选中组部“万人计划”科技创新领军人才，科技部“中青年科技领军人才”，教育部“新世纪优秀人才支持计划”。 

Xin Wang, Lingxiao Li, Danping Wang, Shiyi Zuo, Tian Liu, Fudan Dong, Xuanbo Zhang, Zhonggui He, Bingjun Sun^* & Jin Sun^*. Minor change in the length of carbon chain has a great influence on the antitumor effect of paclitaxel-fatty alcohol prodrug nanoassemblies: Small roles, big impacts.

Nano Research https://doi.org/10.1007/s12274-021-3895-9.

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