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上海有机所邓亮团队JACS:钌催化的“宾”来将“氘”

注:文末有研究团队简介及本文作者科研思路分析


氮杂环卡宾(NHC)配体在金属有机化学中和主族元素化学中一直扮演着重要的角色,它在催化化学、药物化学和材料化学研究中也有着广泛应用。人们发现氘代的氮杂环卡宾在反应机理探究、延长药物半衰期、提高相关材料稳定性等方面有潜在的应用价值。但该类化合物一直缺少高效的合成方法。


通过金属催化过程来实现氮杂环卡宾与氘源的氢-氘交换反应是一种理想的高效合成氘代氮杂环卡宾的方法,但是实现该类反应却并不容易。它不仅涉及惰性碳-氢键的活化,还需同时克服氮杂环卡宾与催化剂金属中心的强配位导致催化剂失活的问题。因此,氘代氮杂环卡宾的催化合成方法却一直未见报道。


近期,中国科学院上海有机化学研究所邓亮点击查看介绍)团队利用钌配合物作为催化剂,通过氮杂环卡宾与氘苯的氢-氘交换反应首次实现了氘代氮杂环卡宾的催化合成。该催化体系能够对氮杂环卡宾上的C(sp3)-H键实现有效氘代,同时还具有较好的区域选择性和反应条件温和的特点(图1)。

图1. (a) Piers等发展的氘代IMes的多步合成方法;(b) 邓亮等发展的氘代氮杂环卡宾催化合成方法。


催化反应的发现源于作者对催化剂1在氘苯中的溶液相行为的研究(图2)。他们利用溶液相红外、核磁氢谱和核磁氘谱等手段对不同气体氛围下的配合物1的氘苯溶液进行表征,发现催化剂1在氘苯中不仅会发生氮气的配位和解离反应,同时配合物上氮杂环卡宾配体还会与氘苯发生氢-氘交换反应。这两个特征说明该类配位不饱和的钌配合物具有很高的反应活性,在催化氮杂环卡宾与氘苯的氢-氘交换反应具有潜能。

图2. (a) 催化剂配合物1的制备以及其溶液相行为;(b) 配合物1的分子结构;(c-e) 配合物1的溶液相红外、核磁氢谱以及核磁氘谱


作者进一步通过条件筛选和优化发现以10 mmol%配合物1作为催化剂,氘苯作为氘源,在80 ℃下能够使氮杂环卡宾IMes与氘苯顺利发生氢-氘交换反应,生成的氘代IMes的邻位甲基氘代率可达95%。利用该条件,作者实现了N-取代基为2,4,6-三甲基苯基(6-9)、2,6-二甲基苯基(10)、2,6-二乙基苯基(12-14)、2,6-二异丙基苯基(16-18)、金刚烷基(19)、环己基(20-21)等16种氘代氮杂环卡宾的合成(图3)。此外,该催化反应还可用于氘代IMes的克级合成。

图3. 通过钌催化氢-氘交换反应实现合成的氘代氮杂环卡宾


为了进一步了解该催化反应过程,作者利用冷喷雾质谱技术、反应速率跟踪、对照试验等方法对反应机理进行了较为详细的研究。他们发现该催化反应的实现不仅得益于配位不饱和的氮杂环卡宾钌氢化物与氘苯的快速氢氘交换反应的特性,该类钌配合物与图3所示的氮杂环卡宾之间的可逆配体取代反应也对催化反应起着至关重要的作用(图4)。此外,图3所示的氮杂环卡宾的C(sp3)-H键的高氘代率是通过配位不饱和氮杂环卡宾钌配合物的可逆分子内环金属化反应实现的。

图4. 反应机理以及支持证据


该催化反应为氘代氮杂环卡宾的合成提供了便捷方法,对催化氮杂环卡宾官能团化反应有着借鉴意义。这一成果近期发表在JACS上,文章的第一作者是中国科学院大学上海有机化学研究所博士研究生陈琦


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Catalytic Method for the Synthesis of Deuterium-Labeled N-Heterocyclic Carbenes Enabled by a Coordinatively Unsaturated Ruthenium N-Heterocyclic Carbene Catalyst

Qi Chen, Qing Liu, Jie Xiao, Xuebing Leng, and Liang Deng*

J. Am. Chem. Soc., 2021143, 19956–19965, DOI: 10.1021/jacs.1c10071


邓亮研究员简介


邓亮,中国科学院上海有机化学研究所研究员,国家杰出青年科学基金获得者。2002年获北京大学理学学士学位,2006年获香港中文大学理学博士学位。此后,分别在香港中文大学(2006.08 - 2006.12)和美国Harvard University (2007.01 - 2009.07)从事博士后研究。2009年8月加入中国科学院上海有机化学研究所工作至今。主要研究领域为铁钴金属有机化学,小分子和惰性键活化、廉价金属催化。自独立开展研究工作以来在包括Acc. Chem. Res., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Organometallics, Inorg. Chem.等国际期刊上发表通讯作者论文70余篇。任美国化学会学术期刊《Organometallics》副主编。


https://www.x-mol.com/university/faculty/15588 


科研思路分析


Q:这项研究最初是什么目的?或者说想法是怎么产生的?

A:我们最初的目的是想合成得到氘代氮杂环卡宾来研究反应机理的。但是我们通过查阅文献发现仅有一例合成报道,是从均三甲基苯出发通过多步合成得到氘代IMes,这一途径不但原子经济性差,其中均三甲基苯转变为氘代均三甲基苯的反应还具有爆炸风险。于是,我们就设想能否直接从氮杂环卡宾出发,利用金属催化的氢-氘交换反应来实现氘代氮杂环卡宾的合成,这样的方法既高效又安全。与此同时,我们在研究中发现环金属化钌氢配合物(即配合物1)上氮杂环卡宾配体能够与氘苯发生氢-氘交换反应,这使我们萌生了利用该配合物实现氮杂环卡宾催化氘代反应的想法。


Q:研究过程中遇到哪些挑战?

A:本项研究中挑战之一是如何分离表征氘代氮杂环卡宾。因为氮杂环卡宾本身是对氧气敏感的,并不能像普通有机物在空气中进行柱层析分离,因此对氘代氮杂环卡宾的分离只能在手套箱中进行。此外,氮杂环卡宾的溶解度又与催化剂以及催化剂上解离的配体十分接近,这为分离又带来的不少困难。为了解决这一问题,我们通过将氘代氮杂环卡宾转化为相对较为稳定的咪唑盐后,再进行柱层析分离,能够很好的将产物与催化剂分开,同时咪唑盐的核磁还可以帮助我们确定氘代位点的氘代率。


Q:该研究成果可能有哪些重要的应用?哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助?

A:该催化反应可以便捷的实现氘代氮杂环卡宾克级规模的制备,因此可以使氘代氮杂环卡宾更加容易的应用于金属有机化学、药物化学和材料化学等方面。比如在金属有机化学中,如果氮杂环卡宾配体参与催化反应,那么就可以使用氘代氮杂环卡宾作为配体为机理研究以及提高催化剂稳定性提供帮助。此外,氮杂环卡宾配位的Pd或Pt配合物在抗癌药物方面也有出色的表现,如果将其中的氮杂环卡宾替代为氘代氮杂环卡宾,能够提高药物在人体中代谢的稳定性。我们相信这项研究成果可以对氘代氮杂环卡宾的的应用发展产生推动作用。


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