Angew. Chem.：新型有机单氟高价碘(III)试剂促进的未活化环丙烷的扩环氟化反应

有机高价碘试剂作为一类具有氧化性的亲电试剂广泛应用于氧化反应、碳-碳键和碳-杂原子键成键等反应中，在这些反应中高价碘试剂所展现的丰富的化学反应性拓宽、加深了人们对高价碘化学的认识；此外，高价碘试剂具有毒性低，易于制备、通常条件下稳定等优点，使得高价碘试剂越来越多地应用于合成化学的不同领域中。本文着重概述南开大学张弛教授（点击查看介绍）课题组使用新发展的有机单氟三价碘试剂促进的未活化环丙烷的扩环氟化反应。

环丙烷作为有机最小碳环，由于其独特的键合模式而具有较高的环张力，使得环丙烷成为合成药物、农药和天然产物等复杂分子的有价值的合成砌块。虽然环丙烷中碳-碳键的断裂可视为破坏性反应，但它对于合成复杂分子是非常有用的，引起了合成化学家的极大关注。一般来说，尽管环丙烷自身具有较高的环张力提供了反应的热力学驱动力，但选择性的控制碳-碳键断裂和随后的区域选择性的环扩张反应仍然是极具挑战性的课题，特别是对于未活化环丙烷而言。目前大多数的环丙烷开环策略主要依赖于某些官能团的协助，如张力环上的供体-受体（D–A）取代基，或过渡金属的氧化加成形成金属环丁烷中间体。而对于非D–A环丙烷实现碳-碳键断裂主要有两种策略：一种是通过单电子转移产生自由基物种（图1a），另一种依赖于路易斯酸的亲电活化（图1b）。过往的两项研究表明，高价碘试剂可用于未活化环丙烷的高度区域选择性1,3-二氟化反应。然而，未活化环丙烷与亲电试剂的分子内扩环氟化反应仍然未被探索，这归因于控制反应的化学选择性和区域选择性所涉及的巨大挑战。作者设想，如果在未活化的环丙烷底物上存在亲核取代基，则可能实现分子内扩环氟化反应。他们开发了一种新型单氟三价碘试剂，它不仅可以高区域选择性地活化环丙烷的碳-碳键，而且还可以实现随后环丙烷的扩环氟化反应，从而实现了一步从小环到氟化大环的扩环反应。

图1 非D-A环丙烷中碳-碳键断裂的策略

近年来，有机高价碘试剂作为一类多用途的官能团转移试剂受到了有机化学家的广泛关注，其中含有I–F键的芳基-λ³-碘试剂已被用作高效的单氟转移试剂应用在有机氟化学领域。含五元I-O杂环的单氟碘(III)试剂Fluoro-benziodoxolone 和 Fluoro-benziodoxole已经被报道，然而，另一类重要的含五元I–N杂环，Benziodazoles，迄今为止还没有相关含I–F键的高价碘(III)试剂的报道，因此作者希望合成出这样的试剂。化合物1可以通过简单的三步反应合成，总收率为76%（图2）。化合物1的X射线单晶数据表明，F(1)–I(1)–N(1)键角为164.96°，表明1具有扭曲的T形结构，I(1)–F(1)键长为2.062 Å，I(1)•••O(2)距离为2.8854 Å，远小于两个原子的范德华半径之和（3.50 Å），次级键的存在提高了1的稳定性，化合物1对空气、水分不敏感，可在环境温度下储存6个月而不会发生分解，值得指出的是配体交换反应可以在20克量级有效进行。

图2. 单氟三价碘试剂1的合成

作者以2a为模型底物，考察了单氟三价碘试剂1在未活化环丙烷分子内扩环氟化反应中的氟转移反应。2a包含两种具有π性质的σ-键：空间位阻大但富电子的近端C–C键和空间位阻较小的远端C–C键，在1存在的情况下，分子内扩环氟化可能通过三种途径进行（图3）。

图3. 分子内扩环氟化反应可能的三种途径

通过对反应条件的优化，发现在该反应中，作者未检测到五元氟化产物和4-exo-环氟化产物，充分表明了试剂1对未活化环丙烷的分子内扩环氟化反应具有优异的区域选择性。该反应具有良好的底物适用性，各种取代的环丙烷底物2都能够参与反应，并且具有良好的收率和优异的非对映选择性（图4）。

图4. 反应底物范围考察

作者综合使用实验和DFT计算对该反应机理进行了详细的研究。试剂1在BF₃•Et₂O作用下生成关键中间体A，A可以活化环丙烷底物中的碳-碳键，这是该反应的决速步（∆G = 20.2 kcal/mol）。碳正离子中间体IM2与氟负离子结合并继而发生分子内环合反应生成产物4-位氟化哌啶3d（图5）。

图5. 反应机理及过渡态和关键中间体的结构

使用单氟三价碘试剂1可以成功地实现1,3-二羰基化合物的单氟化反应，不饱和羧酸、邻苯乙烯基苯甲酰胺的分子内环氟化反应，以及分子间的偕氧氟化反应和Balz-Schiemann氟化反应，如图6所示。

图6. 试剂1促进的其它反应

总结

张弛课题组开发了一种在温和反应条件下对未活化环丙烷进行分子内扩环氟化的新方法。该方法使用最新开发的单氟三价碘试剂1和路易斯酸BF₃•Et₂O，以高收率生成4-全取代的氟哌啶，反应具有优异的区域选择性和非对映选择性。此外，他们还通过实验验证了路易斯酸活化试剂1的模式。DFT研究表明，反应经过一个碳正离子的历程，该碳正离子与氟负离子结合形成产物。这一研究成果已经发表在Angew. Chem. Int. Ed.，博士研究生任静为第一作者，博士研究生杜逢涣负责工作的理论计算部分。特别致谢国家自然科学基金委和国家重点研发计划的经费资助。

此外，张弛课题组设计并合成了第一例基于环碘酰亚胺骨架的三氟甲硫基三价碘转移试剂TFTI（图7），并且通过单晶X射线衍射确定了其结构（专利公开号：CN108299384A）。TFTI试剂对空气和水分不敏感，可以在（-20 ℃）中稳定保存至少4个月。TFTI作为亲电型三氟甲硫基转移试剂可以对多种亲核性底物实现三氟甲硫基化。TFTI具有反应快、收率高、反应无需使用添加剂，体系简单等特点。这一研究成果已发表在Org. Lett.杂志（Org. Lett., 2020, 22, 2026）。

图7. 生成TFTI 的配体交换反应及其单晶结构

除了使用新开发的高价碘新试剂，张弛课题组还使用经典的商品化的亚碘酰苯配合简便易得的亲核氟源BF₃•Et₂O，发展了一种温和高效的氟化体系，可以实现分子内胺氟化反应和环己烯酰胺类化合物的缩环单氟化反应（图8）。 

图8. 亚碘酰苯类介导的单氟化反应

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Ring Expansion Fluorination of Unactivated Cyclopropanes Mediated by a New Monofluoroiodane(III) Reagent

Jing Ren, Feng-Huan Du, Meng-Cheng Jia, Ze-Nan Hu, Ze Chen, Chi Zhang

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 24171-24178, DOI: 10.1002/anie.202108589

导师介绍

张弛

https://www.x-mol.com/university/faculty/11952