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上科大杨晓瑜Nat. Commun.:手性Brønsted酸催化非环状手性季碳中心构筑

手性季碳中心是指一个碳原子上连有四个不同碳取代基团,该类结构广泛存在于天然产物、药物以及农药之中,但其对映选择性合成具有较大挑战性。尽管近年来不对称催化在手性季碳中心构筑领域得到了快速发展,但其中很大部分局限于环状手性季碳中心。而相应的非环状手性季碳中心的构建除了面临着相同的高度拥挤的化学反应立体环境之外,还面临着其构象多变性的挑战,这使得对于该类手性结构的不对称催化合成发展较为缓慢。通过α-取代羰基化合物的不对称α-官能团化反应是构建非环状手性季碳中心的一种有效手段,但是之前研究的底物类型局限于α-取代醛或者具有α-强吸电子基团的酮底物(活化酮),该两类底物具有较高的反应活性并且无需控制反应的区域选择性;而对于不带有α-强吸电子基团的α-支链非环酮底物,能够实现该类底物高区域以及对映选择性α-官能团化的反应较为罕见。

图1. 非环状手性季碳中心不对称催化合成


近期,上海科技大学杨晓瑜点击查看介绍)课题组利用手性Brønsted酸催化α-炔基取代酮与联烯酰胺的不对称加成反应,实现了一系列酮α-位非环状手性季碳中心的高效构建。该反应具有优异的区域选择性,其在潜在的α-位、α'-位以及γ-位之中可以高区域选择性给出具有手性季碳中的α-取代产物。对反应的底物适用性研究表明,该反应对于酮α-位的各种取代芳基、烷基、各种取代炔基以及α'-烷基取代都具有较好的适用性,同时该反应对于联烯酰胺N-取代芳基以及各种N-酰基也具有较好的兼容性,都能以良好的产率和优异的对映选择性给出具有非环状手性季碳中心的产物。

图2. 反应的底物适用性


作者也对反应进行了控制实验的研究,结果表明将酮α-位的炔基替换为烯基时,反应仍能以中等的产率和良好的对映选择性给出α-加成产物,表明该反应有望拓展到更广泛的底物类型中。而将α-炔基移除或使用α-支链炔酮作为底物时,反应不能发生。有趣的是使用α-酯基取代活化酮作为底物时,反应也仅能极低的产率和对映选择性给出相应产物。而对以上底物模拟其α位C-H的pKa值显示,尽管炔基可以部分活化底物,但该反应活性并不是和酮α位C-H的酸性成正相关的,这一结果表明该体系可以与传统的β-羰基酯底物形成较好的互补。

图3. 控制实验


作者也对反应机理进行了较为详尽的研究。反应的动力学实验显示该反应速率与酮底物和催化剂浓度呈一级相关,而与联烯酰胺的浓度呈负相关。作者对酮α位C-H键的同位素效应研究显示平行实验得到的KIE值是4.1,证明该C-H键的断裂应在反应的决速步之中。在对反应中间体的研究中,作者意外检测到一手性磷酸与联烯酰胺发生共价连接的中间体INT-A,该中间体结构得到各种核磁谱图数据的支持。对含有该中间体的体系继续加入酮底物可以以几乎相同的对映选择性得到产物。尽管该中间体能够顺利给出产物,但该中间体是否为反应的真正中间体,反应是否以酮的烯醇式与该烯丙醇磷酸酯发生SN2取代反应而实现,其实仍然存在疑问;该反应的另一可能途径是INT-A进一步发生消除反应从而生成与手性阴离子配对的α,β-不饱和亚胺正离子中间体。作者进一步制备了简化的烯丙基磷酸酯A7-allyl,但该中间体不能与酮发生取代反应。作者也进一步制备了烯丙基苄醚6a,该底物可在手性磷酸催化下与酮1a顺利发生反应以高对映选择性得到产物,但是将6a与手性磷酸混合未能观察到手性磷酸共价连接中间体INT-A

图4. 反应机理实验


基于以上反应机理实验结果,作者提出了该反应的可能机理。在该反应中,手性磷酸催化剂扮演着两个作用,一是活化α-炔基酮底物生成烯醇中间体INT-B,该过程是反应的决速步。第二个作用是与联烯酰胺发生加成生成共价中间体INT-A,该中间体继而进一步发生消除反应生成α,β-不饱和亚胺正离子中间体INT-C。该中间体在手性阴离子诱导下与烯醇中间体发生不对称共轭加成反应,从而实现产物中非环状手性季碳中心的高效构建,该步骤是反应的对映选择性决定步骤。

图5. 可能的反应机理


为了证明该反应的实用性,作者在2 mmol规模下进行了该反应,可以以几乎相同优异的产率和对映选择性得到手性产物。鉴于反应产物中含有丰富的官能团,包括酮羰基、炔基、烯酰胺等,作者也通过实验证明可以利用这些官能团实现一系列具有手性季碳中心的多样性手性骨架的不对称合成。

图6. 手性产物衍生化


综上所述,杨晓瑜课题组利用手性Brønsted酸催化α-炔基取代酮与联烯酰胺的区域选择性不对称加成反应,实现了一系列非环状酮α-位手性季碳中心的高效构筑。作者对该反应的机理进行了详尽的研究,在反应之中发现了一种较为新颖的手性磷酸催化剂与联烯酰胺共价连接的反应中间体,但作者通过后续机理研究证明该中间体可能并不是反应的真正活性中间体,而反应真正的活性中间体是其进一步发生消除反应生成的手性阴离子配对的α,β-不饱和亚胺正离子。作者也通过将具有丰富官能团的手性产物转化为多样化的具有季碳手性中心的手性骨架证明了该方法的应用意义。


该研究成果近期发表在国际学术期刊Nature Communications(《自然•通讯》)上。杨晓瑜课题组2021届已毕业博士研究生汪家文和2019级博士研究生何发仟为本文共同第一作者,上海科技大学为本论文第一完成单位,杨晓瑜教授为本文通讯作者。以上工作都得到国家自然科学基金委和上海科技大学科研启动资金的支持。


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Asymmetric construction of acyclic quaternary stereocenters via direct enantioselective additions of α-alkynyl ketones to allenamides

Jiawen Wang, Faqian He & Xiaoyu Yang 

Nat. Commun., 202112, 6700, DOI: 10.1038/s41467-021-27028-7


导师介绍

杨晓瑜 

https://www.x-mol.com/groups/Yang_Xiaoyu 


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